En cas de pandémie, la réaffectation des médicaments devient essentielle pour accélérer le développement des thérapies. Cependant, il peut être difficile de rassembler toutes les informations critiques et les connexions autour des nouvelles protéines, des nouveaux virus, des cibles, des voies et des informations cliniques. CAS exploite ses liens uniques avec la science mondiale pour créer de nouveaux graphes de connaissances qui identifient les meilleurs candidats cliniques à réorienter vers les thérapies pour lutter contre la COVID-19.

Ce rapport CAS Insights gratuit détaille le graphe de connaissances biomédicales de CAS et montre comment nous l'avons utilisé pour apporter des solutions à un problème réel : la recherche de médicaments dans la lutte contre la COVID-19.

Accélération des opportunités de découverte de nouveaux traitements contre la COVID-19

Aujourd'hui, il n'existe que quelques traitements approuvés dans le traitement de la COVID-19, mais même s'il faut parfois des décennies et des millions de dollars pour développer de nouveaux traitements, serait-il possible d'utiliser des médicaments existants pour élaborer de nouveaux traitements ? Notre tout dernier rapport CAS Insights présente la manière dont CAS Knowledge Graphs révèle de nouvelles connexions et informations permettant d'identifier les médicaments susceptibles d'être réutilisés.

La réutilisation de médicaments est essentielle pour accélérer le développement de traitements. Toutefois, il peut être très difficile d'assembler toutes les informations critiques et d'établir des connexions autour de nouvelles protéines, virus, cibles, voies et informations cliniques. Cela démontre la manière dont CAS Knowledge Graphs peut identifier les principaux candidats cliniques à réutiliser pour traiter la COVID-19.

Qu'est-ce qu'un graphique de connaissances ?

Un graphique de connaissances combine des données issues de sources disparates pour modéliser un domaine particulier. Il décrit les données dans des nœuds et des périphéries. Les nœuds représentent les différents points de données et les périphéries correspondent à la relation entre eux. L'image ci-dessous fournit un exemple simplifié de graphique de connaissances qui prédit les médicaments susceptibles d'inhiber l'inflammation vasculaire.

Figure 1. Exemple d'un graphique de connaissances présentant les relations entre les données à l'aide de nœuds et de périphéries

Les bases de données traditionnelles ne peuvent présenter que des relations directes (inhibiteurs directs du facteur de transcription STAT3), mais un graphique de connaissances affiche des relations plus approfondies entre les données. Dans cet exemple, le graphique de connaissances présente les inhibiteurs qui agissent plus loin sur le parcours.

Plongée dans la COVID-19 : découverte de médicaments à petites molécules

CAS Biomedical Knowledge Graph combine des données organisées par des scientifiques, issues de CAS Collection de contenus^TM, et des données biomédicales publiquement disponibles.

Il contient des données de haute qualité provenant de plus de 6 millions de petites molécules, 24 000 maladies et 26 000 gènes humains et viraux. Un graphique de connaissances révèle des informations qui ne seraient pas accessibles par les méthodes de recherche traditionnelles.

Notre approche comprenait deux composants centraux pour découvrir des candidats médicaments potentiels contre la COVID-19 :

• Les scientifiques de CAS ont identifié 20 processus biologiques liés à la COVID-19. Ces processus comprenaient la coagulation sanguine, l'entrée virale et l'endocytose. Un nœud de maladie représentait le « choc cytokinique », un aspect important des formes graves de la pathologie de la COVID-19.
• Modifications de l'expression génique telles que constatées dans la littérature, plus précisément, les gènes nettement régulés à la hausse par l'infection au SARS-CoV-2. Ces modifications ont été utilisées pour identifier les processus biologiques pertinents et ceux qui étaient associés à 4 ou plus de ces gènes. Ces processus comprenaient la réponse inflammatoire, l'angiogenèse et la régulation négative de la transcription de l'ARN.

Figure 2. Schéma présentant l'approche à deux composants pour identifier les candidats médicaments potentiels à petites molécules pour le traitement de la COVID-19.

En utilisant le graphique de connaissances, nous avons identifié :

• Les éventuelles petites molécules qui inhibent ou activent les relations avec ces processus biologiques
• Les éventuelles petites molécules qui inhibaient les gènes régulés à la hausse

L'analyse a permis d'identifier 1 350 petites molécules qui pourraient être réutilisées en tant que traitement contre la COVID-19.

Évaluation des traitements potentiels de la COVID-19

Après avoir identifié les molécules potentielles, nous avons évalué le pouvoir de leurs relations et rehaussé les notes en conséquence. Pour ce faire, nous avons utilisé une nouvelle méthode algorithmique pour classer chaque molécule. L'équation a permis d'évaluer les relations entre les petites molécules et les interactions avec les gènes et les processus biologiques identifiés dans notre approche à deux composants.

Par exemple, un choc cytokinique était considéré comme une connexion importante. Nous avons ensuite évalué les relations entre les petites molécules et les interactions avec les gènes et les processus biologiques identifiés dans notre approche à deux composants. Les élévations de notes étaient accordées aux connexions importantes, comme le choc cytokinique, et aux petites molécules qui présentent une relation d'activation avec les gènes, compte tenu de la rareté de ces occurrences.

Nous avons ainsi réussi à établir un tableau de classement de toutes les petites molécules : les 50 premières sont présentées dans notre livre blanc. Dans la figure 2 ci-dessous, vous pouvez voir les 10 candidats médicaments les mieux notés en fonction des résultats. La taille du nœud correspond au nombre de connexions avec d'autres nœuds.

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Figure 3. Schéma du réseau présentant les relations des 10 candidats médicaments les mieux notés établis à partir des résultats, où la taille des nœuds correspond au nombre de connexions à d'autres nœuds

Sur les 50 meilleurs médicaments identifiés dans notre tableau de classement, 11 sont actuellement en phase d'essai clinique pour le traitement de la COVID-19. Cela constitue une validation de nos résultats.

Notre graphique de connaissances biomédicales dévoile quatre catégories de médicaments qui ont précédemment été liées au SARS-CoV-2 ou aux mécanismes généraux d'infection virale. Les quatre catégories de médicaments sont les suivantes :

Inhibiteurs de kinase

Il s'agit de la plus importante catégorie de médicaments figurant dans nos résultats. Les kinases participent à la plupart des processus biologiques et leur activité est perturbée dans de nombreuses maladies. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) participent à la pénétration de nombreux virus dans les cellules. Les inhibiteurs de kinase identifiés comprenaient ceux qui affectent les RTK, comme les récepteurs EGF, FGF, PDGF et ALK, ainsi que des non-récepteurs à activité tyrosine kinase, comme la tyrosine kinase de Bruton. Des inhibiteurs de sérine/thréonine kinases ciblant les récepteurs B-RAF, PKC, PIM et GSK-bêta-2 ont également été identifiés par notre graphique de connaissances.

Inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDI)

Les HDI régulent l'expression génique en réduisant la désacétylation de l'histone. Les HDI réduisent à la fois l'expression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), le principal récepteur du SARS-CoV-2 à la surface des cellules, et celle de la glycosyltransférase ABO, l'enzyme qui participe à la régulation du groupe sanguin et qui est un facteur de risque connu pour la COVID-19. Les HDI régulent également plusieurs chimiokines et cytokines participant à la réponse immunitaire à la COVID-19. À ce titre, il est logique qu'ils soient inclus dans les résultats.

Agents régulateurs des microtubules

Les microtubules sont des filaments composés de sous-unités de tubuline. Des études ont démontré que les protéines du SARS-CoV-2 interagissent avec les microtubules ou avec les protéines associées aux microtubules. Nos résultats ont indiqué que les agents régulateurs des microtubules, comme le docétaxel, la colchicine et le mébendazole, pourraient être utiles pour perturber l'infection au SARS-CoV-2. La colchicine est déjà étudiée dans le cadre d'essais cliniques pour le traitement des patients atteints de la COVID-19.

Inhibiteurs de protéases

La plupart des inhibiteurs de protéases identifiés étaient des inhibiteurs du protéasome. Des études ont démontré que le système d'uniquitine-protéasome participe à la réplication virale et au choc cytokinique, y compris dans les maladies associées au coronavirus. Les inhibiteurs de protéases constituent un choix logique à explorer en relation avec la COVID-19. En fait, plusieurs inhibiteurs de ce type font déjà l'objet de recherches en tant que traitements contre la COVID-19. Certains figuraient dans nos résultats, notamment le bortézomib, le carfilzomib et la saxagliptine.

Le pouvoir des connexions

La méthodologie sous-jacente à notre graphique des connaissances renforce l'identification de médicaments potentiels contre la COVID-19 et sera précieuse pour la recherche portant sur d'autres maladies au-delà de la COVID-19, comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies auto-immunes, le cancer et même des maladies rares. À la fois évolutifs et modulaires, nos graphiques de connaissances sont précieux dans tous les domaines de la science, y compris la chimie, la nutrition et les énergies renouvelables. Les opportunités sont multiples.

Nanoparticules lipidiques : des systèmes polyvalents et perfectionnés d'administration des médicaments

Depuis la découverte des liposomes de première génération dans les années 1960, les nanoparticules lipidiques (NPL) ont énormément évolué. Leur application clé en tant que véhicules thérapeutiques se situe dans le secteur des produits pharmaceutiques, même s'ils ont des utilisations, certes moins étendues, dans d'autres domaines comme l'imagerie médicale, les cosmétiques, la nutrition et l'agriculture.

Les nanoparticules lipidiques sont largement utilisées dans le secteur pharmaceutique depuis des décennies. Comparées à d'autres systèmes d'administration vaccinale et génique, elles sont plus faciles à fabriquer, moins immunogéniques et peuvent transporter des charges plus importantes, ce qui en fait des vecteurs efficaces pour différents types de traitements, y compris les petites molécules, les protéines et les acides nucléiques.

Récemment, les nanoparticules lipidiques ont été propulsées sous les projecteurs du monde entier pour leur rôle dans deux vaccins à ARNm approuvés contre la COVID-19, ce qui a effectivement aidé l'administration précise de l'ARNm, considéré comme une technologie avant-gardiste dans les plateformes de vaccins. Outre les traitements à ARNm, les nanoparticules lipidiques peuvent jouer un rôle clé dans d'autres maladies. En fait, un certain nombre de nanoparticules lipidiques sont déjà approuvées pour administrer des traitements contre un certain nombre de maladies (figure 1). Nous explorerons brièvement ici l'utilisation des nanoparticules lipidiques dans les traitements antitumoraux.

Applications des nanoparticules lipidiques dans le traitement du cancer

La collection de contenus CAS™ nous a permis de passer en revue la répartition des zones de traitements qui utilisent des formulations de NLP (figure 2). Nous avons vu que les effets thérapeutiques antitumoraux représentent la plus grande partie de l'utilisation des NPL en tant que médicaments (46 %), ce qui témoigne de leur rôle dominant dans ce secteur. La plus grande utilisation unique de formulations de NLP antitumorales porte sur le cancer du sein (>25 %), suivi par le cancer des ovaires et le cancer du poumon (tous deux à 10 %).  

Les nanoparticules lipidiques sont associées à de multiples bienfaits thérapeutiques qui les rendent adaptées à l'administration des médicaments dans le traitement du cancer :

Les NPL ont également démontré leur capacité à améliorer l'efficacité des traitements contre le cancer par ce que l'on appelle un effet de perméabilité et de rétention accrue (EPR). Les NPL peuvent franchir facilement les vaisseaux sanguins tumoraux grâce à leur perméabilité accrue résultant d'une angiogenèse rapide, mais défectueuse. Cela permet une accumulation sélective des NPL dans les tumeurs lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse par une injection directe, même si les données varient selon les voies d'administration. En outre, le drainage lymphatique dysfonctionnel dans les tumeurs améliore la rétention des NPL ; l'accumulation de NPL permet la libération sélective d'agents antitumoraux à l'intérieur des cellules tumorales.   

Afin de mieux comprendre l'applicabilité des NPL dans différentes thérapies, la Collection de contenus CAS™ a été utilisée pour corréler différents processus de formulation des NPL avec les thérapies auxquelles elles peuvent être appliquées : les immunoliposomes et les liposomes furtifs se sont avérés être les types de NPL les plus omniprésents pour les traitements antitumoraux.  

Un exemple de thérapie extrêmement efficace contre le cancer à base de liposomes furtifs est celui du DOXIL^® (injection de liposomes de doxorubicine HCl), le tout premier médicament liposomal approuvé développé pour gérer le cancer avancé des ovaires, le myélome multiple et le sarcome de Kaposi associé au VIH. Les NPL utilisées dans le DOXIL^® emploient l'effet EPR pour surmonter les propriétés cardiotoxiques du puissant agent anticancéreux appelé doxorubicine, tandis que les nanoparticules stabilisées de manière stérique prolongent le temps de circulation dans le plasma humain.

En ce qui concerne la recherche actuelle et future, un certain nombre d'essais cliniques de phase I/II étudient actuellement les formulations de NLP en tant que cibles pour l'immunothérapie du cancer dans un certain nombre de tumeurs solides, notamment le mélanome, le glioblastome de l'adulte, le cancer gastro-intestinal et le cancer génito-urinaire, pour ne citer que quelques exemples, ce qui souligne l'utilisation clinique large de ces traitements.  

Les liposomes réactifs aux stimuli sont une autre approche étudiée afin d'améliorer encore l'administration des médicaments dans les tumeurs, où elles sont conçues pour être libérées par certains stimuli physico-chimiques ou biochimiques. Par exemple, la doxorubicine (stimuli : température/pH), 5-fluorouracil (stimulus : champ magnétique) et AMD3100 (stimulus : irradiation au laser). 

 

L'avenir des nanoparticules lipidiques dans le domaine émergent de la nanomédecine

Le domaine de la nanomédecine a démontré des progrès remarquables en tant que thérapie médicamenteuse moderne avec de larges applications cliniques au-delà du cancer. La nanomédecine a contribué à améliorer l'efficacité, la sélectivité et la biodistribution des systèmes classiques de vecteurs de médicaments tout en réduisant leurs limites.  

L'utilisation de nanoparticules lipidiques en médecine devrait se développer et offre de grandes promesses en médecine génétique, où l'édition génétique, le développement de vaccins et l'immuno-oncologie comptent sur l'aptitude à administrer efficacement les acides nucléiques dans les cellules. Des conceptions de nanotransporteurs plus perfectionnées et multifonctionnelles sont en cours de développement afin de répondre aux besoins de médicaments personnalisés, ce qui signifie une administration réussie du médicament, quels que soient les obstacles biologiques du patient liés à son âge, à l'état de sa maladie et à ses comorbidités.  

Avec le développement continu, les nanoparticules lipidiques peuvent être reconnues comme les domaines les plus avantageux et les plus prometteurs de la nanotechnologie moderne.

Tenchov R, et al. Lipid nanoparticles - From liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement. ACS Nano. 2021 Jun 28. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. Plus consulté en ligne qu'en version imprimée.

De récents essais cliniques indiquent que les psychotropes récréatifs, comme le LSD (diéthylamine de l'acide lysergique), la MDMA (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine, parfois appelée « Molly ») et la psilocybine (parfois surnommée « champis »), lorsque leur dosage et leur administration sont correctement contrôlés, produisent des résultats positifs. Face à un enjeu grandissant dans le monde entier et en l'absence de nouveaux antidépresseurs depuis les 30 dernières années, les psychotropes pourraient-ils constituer un autre outil dans la lutte contre la dépression et le SSPT ?  

Pourquoi la santé mentale est-elle importante ? Un problème croissant et une opportunité

Une population saine est la pierre angulaire d'une économie vigoureuse et prospère. Toutefois, selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), plus de 280 millions de personnes souffrent de dépression, et on estime que 284 millions de personnes ont été touchées par le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) dans le monde. Nous savons qu'une maladie mentale affecte l'aptitude au travail des individus et qu'elle peut considérablement restreindre leur participation au marché du travail. En fait, la dépression est la principale cause d'invalidité à travers le monde, et avec des taux de rémission de l'ordre de 20 à 30 % dans le cas du SSPT, de plus en plus de personnes ont besoin de soins.   

On peut donc considérer qu'il est urgent de s'attaquer à la crise croissante de la santé mentale. Le taux de maladie mentale parmi les adolescents et les jeunes adultes a considérablement augmenté ces dix dernières années, et la pandémie de COVID a encore aggravé cette situation. Malgré cela, il n'y a pas eu d'avancée significative de la recherche, ni de révolution dans les traitements visant à atténuer ce problème. En fait, de nombreux groupes pharmaceutiques internationaux ont mis un frein à leurs travaux de recherche et développement de traitements contre les troubles mentaux et ont réduit leurs investissements dans les programmes de recherche sur les neurosciences en raison des risques élevés et des taux d'échec importants des essais cliniques.

État des lieux actuel : résistance au traitement avec les antidépresseurs existants

Aucune nouvelle catégorie d'antidépresseurs n'a émergé depuis 30 ans. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), comme le Prozac, constituent la principale famille d'antidépresseurs depuis plusieurs décennies. La sérotonine est une hormone importante qui active les récepteurs sérotoninergiques dans certaines régions du cerveau pour stabiliser notre humeur, nos sentiments et notre bonheur (Figure 1).

Les ISRS fonctionnent en inhibant le processus de recapture de la sérotonine (5-HT) au niveau des synapses neuronaux afin d'augmenter le taux de sérotonine au niveau des synapses (Figure 1). Toutefois, de nombreux patients ont développé une résistance à ces médicaments après des années de prescription, aboutissant à une demande significative de nouveaux moyens de traitement. Les psychotropes pourraient-ils être une solution ?

Des résultats prometteurs lors des premiers essais cliniques

Depuis 1990, on assiste à un intérêt croissant pour la recherche sur les psychotropes en raison des progrès technologiques de l'imagerie cérébrale, qui permet aux chercheurs de lier ces médicaments à un résultat concret matérialisé dans un environnement expérimental. Ces médicaments appartiennent à une famille de substances hallucinogènes qui exercent leurs effets neurologiques en se liant à certains récepteurs des neurotransmetteurs (récepteurs détectant les signaux chimiques entre les neurones). Après ingestion, ils modifient la perception, l'humeur et le processus cognitif des patients et peuvent provoquer un éloignement de la réalité, appelé « trip psychédélique ». Ces substances sont des composés chimiques organiques, synthétisés ou extraits de sources naturelles.

Compte tenu de la prise de conscience croissante des problèmes de santé mentale et de l'inadéquation des traitements actuellement disponibles, les psychotropes voient leur valeur renouvelée en tant qu'outil de traitement d' un certain nombre de maladies mentales. Nous examinerons ici trois psychotropes qui en sont actuellement au dernier stade des essais cliniques :

• La psilocybine (champis) pour le traitement de la dépression résistante aux médicaments, en cours d'essais de phase 2.
• Le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD) pour le traitement des troubles dépressifs majeurs, en cours d'essais de phase 2.
• La MDMA (3,4-Méthylenédioxyméthamphétamine), ingrédient essentiel du stupéfiant couramment connu sous le nom d'ecstasy ou de molly, pour le traitement des patients atteints de SSTP, en cours d'essais de phase 3.

Un potentiel planant pour la psilocybine

Une fois ingérée, la psilocybine se transforme en la forme médicamenteuse active de la psilocine (Figure 2) et sa structure chimique est très similaire à celle de la sérotonine, lui permettant de fonctionner comme un agoniste des récepteurs de la sérotonine. Les seules différences structurelles concernent les positions des groupes hydroxyle et méthyle (Figure 3). Au cours des quelques heures qui suivent l'ingestion, la psilocybine induit des changements profonds de la conscience en provoquant des hallucinations visuelles et auditives.

Dans le cadre d'un essai clinique randomisé, un traitement assisté par psilocybine s'est avéré efficace pour produire des effets antidépresseurs importants, rapides et durables chez des patients atteints de troubles dépressifs majeurs. La psilocybine est actuellement en phase 2 d'un essai clinique portant sur les troubles dépressifs majeurs. En outre, plusieurs études pilotes portant sur la psychothérapie assistée par psilocybine ont également présenté des bienfaits dans le traitement de l'alcoolisme et du tabagisme.

 

 

Premiers résultats des études sur le LSD

Comme la psilocybine, on trouve le LSD dans les champignons, dont il peut être extrait. Toutefois, il fa été synthétisé chimiquement pour la première fois par le scientifique suisse Albert Hofmann en 1938. Les effets psychologiques du LSD ont fait l'objet de nombreuses études au cours de la période 1950-1970. De nombreuses publications de cette époque ont indiqué des changements positifs du comportement et de la personnalité chez les patients atteints de différents troubles psychiatriques. On a également observé que le LSD, administré conjointement avec un traitement d'accompagnement adéquat, pouvait réduire la douleur, l'anxiété et la dépression chez les patients atteints de cancer avancé.

Comme la psilocybine, le LSD fonctionne principalement comme un agoniste des récepteurs de la sérotonine en raison de sa structure similaire à celle de la sérotonine (Figure 4). Toutefois, les mécanismes des interactions entre l'activation des récepteurs et les conséquences qui en résultent sur les fonctions cognitives et le déclenchement d'hallucinations restent mal compris. Quoi qu'il en soit, les bienfaits du LSD pour le traitement de différentes maladies mentales sont également en cours d'analyses dans le cadre de plusieurs études cliniques pilotes. Mieux encore, le LSD à différentes doses est actuellement testé dans un essai de phase 2 portant sur les troubles dépressifs majeurs.

 

La MDMA va au-delà de l'euphorie

La MDMA est un psychotrope de synthèse (Figure 5). Elle est fréquemment utilisée dans les boîtes de nuit comme drogue festive. La MDMA agit principalement comme un agoniste sérotoninergique indirect en augmentant la quantité de sérotonine libérée dans les synapses. Elle agit aussi sur les vésicules qui stockent la sérotonine et les transporteurs de la sérotonine pour augmenter la quantité de sérotonine libérée et favoriser cette libération. Ce processus peut augmenter considérablement le taux de la sérotonine présente dans les synapses. Il a été prouvé que la MDMA améliore l'extinction de la mémoire de la peur, module la reconsolidation de la mémoire de la peur et renforce le comportement social dans des modèles animaux.

Plus intéressant encore, des travaux réalisés récemment par une équipe de recherche de l'hôpital Johns Hopkins ont révélé sa valeur thérapeutique et son mécanisme potentiel sur le traitement des patents atteints de SSPT. L'équipe a découvert que la MDMA permet de rouvrir les périodes critiques autrement fermées pour la formation de circuits neuronaux dans les états de maladie, puis favorise la reformation desdits circuits neuronaux, une fois que le stress environnemental a disparu. La MDMA est actuellement observée dans un essai de phase 3, et ses essais de phase 2 ont produit des résultats de sécurité et d'efficacité prometteurs dans le traitement des patients atteints de SSPT.

 

Des progrès, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires

Même si des progrès ont été accomplis, il reste quelques obstacles à l'utilisation de psychotropes dans le traitement des troubles mentaux. Tout d'abord, en dehors de l'Oregon, bon nombre de ces substances sont inscrites à l'Annexe 1 et illégales. Ensuite, le risque d'usage abusif, de négligence et d'utilisation impropre de substances à la réglementation draconienne est élevé, aussi bien chez les patients que chez les fournisseurs. Enfin, il existe aussi des risques physiques. Quelques patients peuvent occasionnellement faire un « bad trip », décrit comme un état aigu d'anxiété et de confusion, ou connaître une augmentation modérée de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque.

Bien que les psychotropes ne provoquent pas de problèmes de dépendance ou de manque, contrairement aux opioïdes et aux cannabinoïdes, leur utilisation prolongée ou fréquente pourrait entraîner une tolérance. Il est recommandé d'administrer des psychotropes aux patients dans un environnement contrôlé et supervisé.

La santé mentale ne se décrit pas comme un état noir ou blanc ; c'est un sujet complexe, spectral et continu. Du côté positif, un état d'épanouissement mental et de satisfaction ; au centre, un comportement de gestion et de survie ; et du côté négatif, des fonctions quotidiennes perturbées par la maladie. Les options de traitement doivent également être abordées comme un continuum dans un environnement de collaboration étroite avec le patient et ses soignants. Elles peuvent aller d'une thérapie comportementale cognitive à des médicaments ou procédures connus, jusqu'à des approches plus expérimentales en fonction du diagnostic et de l'évaluation du médecin.

Tandis que l'innovation continue de s'accélérer dans ce domaine thérapeutique fascinant, CAS a récemment noué un partenariat avec April 19 Discovery, laboratoire pharmaceutique faisant appel aux technologies d'intelligence artificielle et spécialiste des psychotropes. Cette collaboration pour l'apprentissage des machines a accéléré le développement de composés de pointe pour April 19 Discovery, via la collection de contenu du CAS^TM et des services personnalisés. En savoir plus dans le communiqué de presse.

Le microbiome intestinal, un organe supplémentaire du corps humain

Le corps humain abrite une grande variété de micro-organismes, principalement des bactéries, mais aussi des virus, des protozoaires, des champignons et des archées. Ils sont collectivement connus sous le nom de microbiome. Le microbiote intestinal, la flore intestinale ou le microbiome sont les micro-organismes qui vivent dans le tube digestif des humains et des autres animaux. Si certaines bactéries sont associées à des maladies, d'autres sont particulièrement importantes pour de nombreux aspects de la santé. En fait, le corps humain contient plus de cellules bactériennes que de cellules humaines - environ 40 000 milliards de cellules bactériennes contre seulement 30 000 milliards de cellules humaines. Ces microbes peuvent peser à peu près autant que le cerveau. Ensemble, ils fonctionnent comme un organe supplémentaire dans le corps humain et jouent un rôle énorme dans la santé humaine. Le génome collectif du microbiome intestinal représente plus de 100 fois la quantité d'ADN humain dans le corps. Compte tenu de cet énorme potentiel génétique du microbiote, il jouerait un rôle dans pratiquement tous les processus physiologiques du corps humain. Les bactéries intestinales ont été associées à plusieurs maladies mentales, et on a constaté que les patients souffrant de divers troubles psychiatriques tels que la dépression, les troubles bipolaires, la schizophrénie et l'autisme présentaient des altérations significatives de la composition de leurs micro-organismes intestinaux.

L'intérêt pour le microbiome intestinal en relation avec la santé humaine, et plus particulièrement avec la santé mentale, a augmenté de manière exponentielle depuis l'an 2000, comme le montre une recherche dans CAS Collection de contenus^TM. Actuellement, il existe plus de 7 000 publications sur le microbiome intestinal en relation avec la santé mentale (figure 1).

 

Les bébés acquièrent leur première dose de microbes à la naissance. Développement du microbiome intestinal humain

On pense généralement que l'utérus est un environnement stérile et que la colonisation bactérienne commence à la naissance. Le microbiome d'un nouveau-né varie en fonction du mode d'accouchement : le microbiome des nourrissons nés par voie basse ressemble au microbiome vaginal maternel, tandis que celui des nourrissons nés par césarienne ressemble au microbiome cutané maternel. Divers autres facteurs influencent le développement du microbiome néonatal, comme la naissance prématurée et le mode d'alimentation. Le principal déterminant de la composition du microbiome intestinal à l'âge adulte semble être l'alimentation. Des changements rapides dans la composition du microbiome se produisent en réponse à des modifications de l'apport alimentaire. Des tendances caractéristiques sont perceptibles dans les régimes à base de plantes par rapport aux régimes à base de protéines animales. Le développement et l'altération du microbiome intestinal sont également influencés par de multiples autres facteurs. L'exposition au stress est le deuxième facteur le plus important (après l'alimentation) qui affecte la composition du microbiome intestinal, selon une recherche effectuée dans CAS Collection de contenus. Les autres facteurs sont les suivants : le mode d'accouchement et la méthode d'alimentation du nourrisson, les conditions environnementales, les médicaments, le stade et le mode du cycle de vie, les comorbidités et les procédures médicales (figure 2). Une perturbation de l'homéostasie du microbiote causée par un déséquilibre de sa composition fonctionnelle et de ses activités métaboliques, ou une modification de sa distribution locale, est appelée dysbiose, indiquant un déséquilibre ou une inadaptation microbienne.

Compte tenu du rôle significatif désormais reconnu de l'alimentation sur la composition du microbiome intestinal, et de l'impact vital du microbiome intestinal sur la santé, la question à un million de dollars demeure : quel régime alimentaire est bénéfique et donc recommandable pour satisfaire nos bactéries intestinales ? Bien qu'il n'existe pas de réponse définitive et sans ambiguïté désignant certains aliments comme remèdes spécifiques à une maladie, certaines grandes lignes directrices ont été définies. Un régime riche en fibres affecte particulièrement le microbiote intestinal. Les fibres alimentaires ne peuvent être digérées et fermentées que par les enzymes du microbiote vivant dans le côlon. Les acides gras à chaîne courte sont libérés en raison de la fermentation, ce qui abaisse le pH du côlon. L'environnement très acide détermine le type de microbiote qui survivrait. Le pH plus faible limite la croissance de certaines bactéries nocives comme les Clostridioides difficiles. Les aliments riches en fibres tels que l'inuline, les amidons, les gommes à mâcher, les pectines et les fructo-oligosaccharides sont connus sous le nom de prébiotiques car ils nourrissent notre microbiote bénéfique. En général, on trouve de grandes quantités de ces fibres prébiotiques dans les fruits, les légumes, les haricots et les céréales complètes comme le blé, l'avoine et l'orge. Une autre catégorie d'aliments très bénéfiques comprend des probiotiques, des bactéries vivantes qui sont bonnes pour le système digestif et peuvent modifier davantage notre microbiome intestinal. Il s'agit notamment des aliments fermentés tels que le kéfir, le yaourt avec des ferments actifs vivants, les légumes marinés, le thé kombucha, le kimchi, le miso et la choucroute.

Participants au microbiote intestinal

Le microbiote intestinal humain est divisé en plusieurs groupes appelés phyla. Le microbiote intestinal comprend principalement quatre phyla principaux, à savoir les Firmicutes, les Bacteriodetes, les Actinobactéries et les protéobactéries. Les Firmicutes et les Bacteroidetes représentent 90 % du microbiote intestinal. La majorité des bactéries réside dans le tractus gastro-intestinal, la plupart des bactéries anaérobies étant logées dans le gros intestin (figure 3).  

L'axe intestin-cerveau : le microbiome intestinal en tant que « deuxième cerveau ».

Il est désormais bien établi que l'intestin et le cerveau sont en communication bidirectionnelle constante, dont le microbiote et sa production métabolique sont une composante majeure. Michael Gershon a qualifié le système digestif de «  deuxième cerveau » dans son livre de 1999, à l'époque où les scientifiques commençaient à réaliser que l'intestin et le cerveau chez l'homme étaient engagés dans un dialogue constant et que les microbes intestinaux modulent de manière significative les fonctions cérébrales. 

Il est désormais communément admis que le microbiote intestinal communique avec le système nerveux central par des voies neurales, endocriniennes et immunitaires, et qu'il contrôle ainsi le fonctionnement du cerveau. Des études ont démontré que le microbiote intestinal joue un rôle important dans la régulation de l'anxiété, de l'humeur, des facultés intellectuelles et de la douleur. Ainsi, le concept émergent d'un axe microbiote-intestin-cerveau suggère que la modulation du microbiote intestinal pourrait être une stratégie efficace pour développer de nouvelles thérapies contre les troubles du système nerveux central.

Microbiote intestinal et COVID-19

Récemment, une corrélation a été signalée entre la composition du microbiote intestinal et les niveaux de cytokines et de marqueurs inflammatoires chez les patients atteints par la COVID-19. Il est suggéré que le microbiome intestinal est impliqué dans l'ampleur de la sévérité de la COVID-19 via la modulation des réponses immunitaires de l'hôte. De plus, la dysbiose du microbiote intestinal pourrait contribuer à la persistance des symptômes même après la résolution de la maladie, ce qui souligne la nécessité de comprendre comment les micro-organismes intestinaux sont impliqués dans l'inflammation et la COVID-19.

Métabolites neuroactifs microbiens intestinaux

Les anomalies de l'axe microbiote intestinal-cerveau sont apparues comme un facteur clé dans la physiopathologie des maladies neuronales. C'est pourquoi de plus en plus de recherches sont consacrées à la compréhension du potentiel neuroactif des produits du métabolisme microbien intestinal. Ainsi, les principaux métabolites microbiens intestinaux neuroactifs sont apparus comme suit.

Neurotransmetteurs

Le microbiome intestinal produit des neurotransmetteurs qui régulent l'activité cérébrale. La majorité des neurotransmetteurs du système nerveux central sont également présents dans le tractus gastro-intestinal, où ils exercent des effets locaux tels que la modulation de la motilité intestinale, la sécrétion et la signalisation cellulaire. Les membres du microbiote intestinal peuvent synthétiser des neurotransmetteurs : par exemple, les Lactobacilles et les Bifidobactéries produisent du GABA ; l'Escherichia coli produit de la sérotonine et de la dopamine ; les Lactobacilles produisent de l'acétylcholine.  (Figure 4) Ils envoient un signal au cerveau via le nerf vague.

Acides gras à chaîne courte

Les acides gras à chaîne courte sont de petits composés organiques produits dans le cæcum et le côlon par la fermentation anaérobie des glucides alimentaires qui nourrissent d'autres bactéries et sont facilement absorbés dans le gros intestin. Les acides gras à chaîne courte sont impliqués dans les fonctions du système digestif, du système immunitaire et du système nerveux central, mais il existe différents points de vue concernant leur impact sur le comportement. Les trois acides gras à chaîne courte les plus abondants produits par le microbiome intestinal sont l'acétate, le butyrate et le propionate (figure 5). Il a été démontré que leur administration atténuait les symptômes de la dépression chez les souris. Les bactéries anaérobies gram-positives qui fermentent les fibres alimentaires pour produire des acides gras à chaîne courte sont les bactéries Faecalibacterium et Coprococcus. Les Faecalibacteria sont des microbes intestinaux abondants qui jouent un rôle immunologique important et présentent un intérêt clinique pour diverses maladies, dont la dépression. 

 

Métabolites du tryptophane

Le tryptophane est un acide aminé essentiel participant à la synthèse des protéines. Sa dégradation métabolique par des enzymes bactériennes (tryptophanase) donne naissance à des molécules neuroactives aux propriétés modulatrices de l'humeur établies, notamment la sérotonine, la kynurénine et l'indole (figure 6). On a constaté que l'apport alimentaire en tryptophane peut moduler les concentrations de sérotonine dans le système nerveux central chez l'homme, et que la déplétion en tryptophane aggrave la dépression.

Acide lactique

L'acide lactique (figure 6) est un acide organique provenant principalement de la fermentation de fibres alimentaires par des bactéries lactiques (par exemple, L. lactis, L. gasseri et L. reuteri), des bifidobactéries et des protéobactéries. Les lactates peuvent être convertis par plusieurs espèces bactériennes en acides gras à chaîne courte contribuant au pool total d'acides gras à chaîne courte. L'acide lactique est absorbé dans la circulation sanguine et peut traverser la barrière hémato-encéphalique. L'acide lactique joue un rôle bien connu dans la signalisation du système nerveux central dans le cerveau. En raison de sa capacité à être métabolisé en glutamate, il est utilisé comme substrat énergétique par les neurones. Il contribue également à la plasticité synaptique et déclenche le développement de la mémoire.

Vitamines

La plupart des bactéries de l'intestin, telles que le Lactobacillus et la Bifidobacterium, synthétisent des vitamines (notamment du groupe des vitamines B et de la vitamine K) dans le cadre de leur métabolisme dans le gros intestin. L'être humain dépend du microbiote intestinal pour la production de vitamines. Les vitamines sont des micronutriments essentiels qui jouent un rôle omniprésent dans une multitude de processus physiologiques du corps humain, y compris du cerveau. Des transporteurs actifs leur font traverser la barrière hémato-encéphalique. Dans le système nerveux central, leur rôle s'étend de l'homéostasie énergétique à la production de neurotransmetteurs. Les carences en vitamines peuvent avoir un effet négatif important sur la fonction neurologique. L'acide folique (vitamine B9) est une vitamine d'origine microbienne qui a été largement impliquée dans la pathologie de la dépression.

Perspectives

Un traitement novateur récent, la transplantation de microbiote fécal, a été testé lors d'essais cliniques et s'est avéré extrêmement prometteur sur le plan thérapeutique. Au cours des cinq dernières années, environ 1 000 documents relatifs aux transplantations fécales ont été inclus chaque année dans la Collection de contenus CAS. Par exemple, il a été signalé que la transplantation de microbiote fécal est capable de résoudre 80 à 90 % des infections causées par des Clostridioides difficiles récurrents qui ne répondent pas aux antibiotiques. Les implications uniques pour les essais cliniques utilisant les transplantations de microbiote fécal, qui sont de plus en plus étudiées comme traitements potentiels pour une série de maladies, doivent être rapidement explorées. 

À l'heure actuelle, la recherche sur la modulation de l'axe intestin-cerveau par le microbiote gastro-intestinal est une science émergente, innovante et de pointe. Une grande partie des données disponibles est basée sur la science fondamentale ou sur des modèles animaux qui ne sont pas forcément adaptables à des interventions efficaces chez l'homme. Par conséquent, les prescriptions individualisées de composés prébiotiques et de souches probiotiques spécifiques qui représenteraient l'idéal pour la personnalisation de la médecine de la nutrition et du mode de vie restent un espoir. Les efforts en cours pour caractériser davantage les fonctions du microbiome et les mécanismes qui sous-tendent les interactions hôte-microbe permettront de mieux comprendre le rôle du microbiome dans la santé et les maladies.

Pour en savoir plus sur la façon dont les tendances émergentes et les nouvelles approches aident les millions de personnes qui souffrent de dépression, d'anxiété et de TSPT, consultez notre blog sur les psychédéliques et leurs progrès en tant qu'approche thérapeutique.

Depuis le début de la pandémie, plus de 11,4 millions d'enfants ont été testés positifs à la COVID-19 aux États-Unis, les enfants de moins de 4 ans représentant plus de 1,6 million de ces cas et 3,2 % du nombre total des hospitalisations dues à cette maladie. Alors que la Food and Drug Administration (FDA) et les Centers for Disease Control (CDC) ont commencé à examiner les données de sécurité des vaccins Pfizer et BioNTech COMIRNATY® contre la COVID-19 en vue d'une autorisation d'utilisation d'urgence chez les enfants de moins de 5 ans, plusieurs questions majeures sont apparues alors que les parents se familiarisent avec le sujet et doivent décider de vacciner ou non leurs enfants de moins de 5 ans. Les dosages sont différents chez les enfants de moins de 5 ans. Toutefois, comprendre les types d'ingrédients présents dans les vaccins contre la COVID-19 permettra aux parents de prendre des décisions mieux informées.  

Chez les enfants de moins de 5 ans, les ingrédients du vaccin sont-ils les mêmes ?  

Pas exactement ; même si les principes actifs des vaccins Pfizer et BioNTech contre la COVID-19 sont identiques à ceux des vaccins actuels pour adultes, la seule différence concerne la solution tampon appelée trométhamine (Tris) qui permet de conserver le vaccin pour enfants plus longtemps au réfrigérateur. Même si la trométhamine ne semble pas être un ingrédient commun, du point de vue scientifique, elle a été mentionnée dans la littérature publiée dans le monde dès 1944 et est fréquemment utilisée dans les cosmétiques, les sérums et les vaccins depuis 1978.

L'autre différence essentielle concerne le dosage de 3 µg administré en 3 doses aux enfants de moins de 5 ans, alors que la dose est de 10 µg en 2 injections pour ceux de plus de 5 ans et de 30 µg en 3 injections chez ceux de plus de 12 ans.   

Les ingrédients des vaccins contre la COVID-19 sont-ils couramment utilisés ?

Pour en savoir plus sur la fréquence d'utilisation d'un ingrédient, CAS vous propose un point de vue unique. Depuis plus de 100 ans, chaque fois que de nouvelles recherches scientifiques dans le domaine chimique ont été publiées, CAS a enregistré ces informations dans la Collection de contenus CAS™, permettant de savoir à quelle date un composant est apparu pour la première fois dans les recherches et à quelle fréquence il a été mentionné par la suite. La Collection de contenus CAS indique donc à quelle fréquence un composé est étudié ou utilisé dans les recherches, puisqu'un numéro de registre unique est attribué à chaque composé. En comparant chaque ingrédient des vaccins contre la COVID-19 à sa prévalence dans la littérature scientifique, on est en mesure de savoir quelle est sa fréquence scientifique.

En fait, les ingrédients les plus courants dans la science sont également présents dans nos maisons, principalement sous forme d'ingrédients alimentaires et parfois dans les produits cosmétiques. À l'inverse, les ingrédients des vaccins qui apparaissent le moins dans la Collection de contenus CAS (tels que les lipides) sont plus récents, et leurs applications sont moins nombreuses et plus spécifiques. Quoi qu'il en soit, notre contenu vous aidera à mieux comprendre ces ingrédients uniques.

Ingrédients domestiques d'usage courant

Les ingrédients les plus courants sont faciles à trouver dans nos placards. Certains se présentent sous forme individuelle, comme le sel ou le sucre, alors que d'autres sont intégrés à des aliments et des boissons du quotidien comme Gatorade ou Jell-O. Pour connaître la prévalence d'un ingrédient dans la Collection de contenus CAS, nous tenons compte du nombre de références à son numéro de registre dans les publications mondiales et nous les classerons comme suit :

• Élevée : > 50 000
• Moyenne : 10 000 à 50 000
• Faible : 0 à 10 000

Ingrédients courants (avec numéro de registre CAS) dans les vaccins contre la COVID-19 disponibles aux États-Unis

Ingrédient (numéro de registre CAS)	Prévalence	Utilisé dans le vaccin	Présent dans
Éthanol 64-17-5	Élevée	Janssen	boissons alcoolisées, gels hydroalcooliques
Acide acétique 64-19-7	Élevée	Moderna	vinaigre blanc distillé
Chlorure de sodium, 7647-14-5	Élevée	Pfizer Janssen	sel de table
Sucrose 57-50-1	Élevée	Pfizer Moderna	sucre
Chlorure de potassium 7447-40-7	Élevée	Pfizer	substitut de sel dans les aliments à faible teneur en sodium ; formules pour bébé
Cholestérol 57-88-5	Élevée	Pfizer Moderna	présent à l'état naturel chez les humains et les animaux. Aliments courants : fromage, œufs, viande.
Phosphate de potassium monobasique 7778-77-0	Élevée	Pfizer	Gatorade
Acétate de sodium 127-09-3	Élevée	Moderna	chips au sel et au vinaigre
Polysorbate-80 9005-65-6	Élevée	Janssen	émulsifiant à base de sorbitol : utilisé dans les crèmes glacées, utilisation topique dans les savons notamment
Acide citrique monohydraté* 5949-29-1	Élevée	Janssen	Acide présent à l'état naturel dans les agrumes. Utilisé sous forme anhydre dans les bombes de bain ou en tant qu'additif alimentaire pour ajouter de l'acidité. Soda
phosphate de sodium dibasique dihydraté 10028-24-7	Moyenne	Pfizer	Jell-O
Citrate trisodique dihydraté* 6132-04-3	Moyenne	Janssen	Jell-O, Sprite, Gatorade

* Inclut l'occurrence d'ingrédients cristallisés avec une ou deux molécules d'eau et l'occurrence sans eau.

Ingrédients scientifiquement courants

Dans cette catégorie, nous trouvons des ingrédients un peu plus spécialisés, mais qui sont malgré tout utilisés dans un certain nombre d'applications. Ils sont beaucoup plus courants en médecine et/ou en recherche que dans nos placards, et c'est le cas depuis plusieurs décennies au moins. L'ingrédient le plus courant est le 2-hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (HPBCD), un fascinant composé en forme d'anneau, dérivé de la bêta-cyclodextrine (BCD) qui se forme naturellement à partir de l'amidon. Non seulement le BCD a été étudié plus de 50 000 fois, mais plus de 26 000 composés sont basés sur cet élément. Plus récent, le 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) est une phosphatidylcholine qui peut survenir naturellement, dans un mélange de phosphatidylcholines et d'autres lécithines, dans des aliments comme le soja. Sa forme pure, isolée ou synthétique, est étudiée dans les vaccins ou les nanoparticules lipidiques depuis plus de deux décennies. La trométhamine et la trométhamine HCl, les stabilisateurs du vaccin Moderna, figurent aussi dans la liste des ingrédients établis des vaccins et dans ceux des cosmétiques.

Ingrédients scientifiquement courants des vaccins contre la COVID-19 disponibles aux États-Unis

Ingrédient (numéro de registre CAS)	Prévalence	Utilisé dans le vaccin	Exemples
2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrine 7585-39-9	Élevée	Janssen	naturellement convertie de l'amidon par les enzymes ; excipient largement utilisé ; autres vaccins depuis 1984
Trométhamine 77-86-1	Moyenne	Moderna	cosmétiques, sérums ; autres vaccins depuis 1978
Chlorhydrate de trométhamine 1185-53-1	Moyenne	Moderna	cosmétiques, sérums ; traite l'acidose métabolique ; autres vaccins depuis 1997
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine 816-94-4	Moyenne	Pfizer Moderna	une phosphatidylcholine (PC) naturellement présente dans le soja avec d'autres PC ; DSPC pure utilisée dans les liposomes ou les nanoparticules lipidiques ; autres vaccins depuis 1998

Ingrédients uniques

Les ingrédients moins courants sont les lipides spécialisés utilisés dans les vaccins à ARN messager Moderna et Pfizer. Ces lipides constituent les nanoparticules lipidiques (LPN) qui protègent l'ARN messager de la protéine spike et contribuent à l'acheminer en toute sécurité jusqu'à nos cellules. La technologie LPN existe depuis près de 30 ans, et la recherche contre le cancer joue un rôle majeur dans son innovation. Pour concrétiser les vaccins à ARN, il fallait découvrir et développer les lipides adéquats. Il est important de noter que, même s'ils sont encore récents, ces ingrédients lipidiques étaient déjà utilisés avant la pandémie de COVID-19.

Les particules liées au virus sont les seuls véritables nouveaux ingrédients des vaccins, puisqu'elles n'ont été développées qu'après le début de la pandémie. Pour les vaccins Pfizer et Moderna, il s'agit d'un brin d'ARN messager qui encode la protéine spike virale de la COVID-19. L'ARN messager utilisé est basé sur le variant d'origine du SARS-CoV-2 ; s'il s'avère nécessaire de produire de nouveaux vaccins ciblant des variants ultérieurs du coronavirus, comme Omicron, on utilisera pour ce faire une séquence plus récente d'ARN messager. Les vaccins à ARN messager ne provoquent aucune modification génétique dans nos cellules, car l'ARN messager reste cantonné dans le cytosol des cellules et ne perturbe pas l'ADN du noyau. Comme les vaccins à ARN messager, le vaccin Johnson & Johnson fournit un modèle génétique aux cellules pour produire la protéine spike du coronavirus en utilisant un vecteur adénovirus-26 (ad26) qui transporte un fragment d'ADN. Dans la mesure où l'ARN messager et l'ADN sont spécifiques à la COVID-19, ces ingrédients ont été développés depuis le début de la pandémie. Des vaccins similaires à ARN messager utilisant la même technologie LPN sont étudiés depuis 2016, et un vaccin à vecteur viral Ebola utilisant de l'ad26 était en cours de développement dès 2016.

Ingrédients uniques des vaccins contre la COVID-19 disponibles aux États-Unis

Ingrédient (numéro de registre CAS)	Prévalence	Utilisé dans le vaccin	Autres utilisations
2[(polyethylene glycol (PEG))-2000]-N,N-ditetradecylacetamide 1849616-42-7	Faible	Pfizer	autres études de vaccins, notamment VIH, rotavirus ; traitements anti-cancéreux
(4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) 2036272-55-4	Faible	Pfizer	autres études de vaccins à ARN messager y compris contre le VIH, la grippe, la rage, la fièvre jaune, le VRS et le cancer
PEG2000-DMG: 1,2-dimyristoyl-rac-glycerol, methoxypolyethylene glycol 160743-62-4	Faible	Moderna	traitements ciblés, y compris la chimiothérapie ciblée
SM-102: heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl) (6-oxo-6-(undecyloxy) hexyl) amino) octanoate 2089251-47-6	Faible	Moderna	autres études de vaccins à ARN messager, notamment contre le virus Zika, des virus tropicaux et des vaccins contre le cancer
ARN messager encodant la protéine spike du SARS-CoV-2	-	Pfizer Moderna	spécifique uniquement aux vaccins contre le COVID-19.
adénovirus recombinant, incapable de réplication de type 26 exprimant la protéine spike du SARS-CoV-2	-	Janssen	spécifique uniquement au vaccin contre la COVID-19 ; la partie adénovirus a également été utilisée dans la conception d'un vaccin contre le virus Ebola

Compte tenu des recherches intenses menées dans le cadre de la pandémie de COVID-19, la prévalence de ces ingrédients uniques dans la Collection de contenus CAS se développe constamment. Il ne fait aucun doute qu'à l'avenir, d'autres utilisations des LPN et des vecteurs viraux ad26 seront développés.

Résumé

Les formulations et les ingrédients des vaccins contre la COVID-19 ont suscité beaucoup d'attention, mais alors que l'EUA pourrait prochainement autoriser la vaccination des enfants de moins de 5 ans avec le vaccin de Pfizer et de BioNTech COMIRNATY^®, comprendre la fréquence d'utilisation de ces ingrédients pourrait être utile pour permettre aux parents de prendre des décisions éclairées. Pour plus d'informations sur tous les ingrédients, téléchargez ce tableau de tous les ingrédients par vaccin.

Pour en savoir encore plus sur la COVID-19, consultez la collection de ressources de CAS sur la COVID-19, où figurent les derniers jeux de données, l'explorateur des bioindicateurs et des articles révisés par des pairs.  

 

En décembre 2021, plus de 8 milliards de doses de vaccin contre la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) avaient été administrées, dont environ 217 millions de doses de « rappel ». La cible principale de ces vaccins est ce que l'on appelle la protéine « spike » ou protéines « S », une protéine virale essentielle qui joue un rôle majeur pour permettre au virus d'envahir les cellules hôtes.

Même si les vaccins sont indispensables, le développement de traitements contre la COVID-19 a révélé que les protéines intrinsèquement désordonnées pourraient jouer un rôle pathologique majeur. Historiquement, les biologistes ont toujours pensé que la séquence d'acides aminés de chaque protéine détermine sa structure tridimensionnelle, laquelle à son tour, définit sa fonction. Toutefois, un grand groupe de protéines et de régions ne possèdent pas de structure 3D fixe ou ordonnée, mais démontrent malgré tout des activités biologiques essentielles - il s'agit de ce que l'on appelle les protéines et les régions intrinsèquement désordonnées (Figure 1).

Cette perturbation des protéines est encodée en séquences d'acides aminés et abondante dans tous les organismes vivants et les virus. Une compréhension plus approfondie de ces régions intéressantes des caractéristiques de la protéine SARS-CoV-2 pourrait permettre une progression plus rapide vers la mise au point de traitements contre la COVID-19.

Exemples de protéines intrinsèquement désordonnées

La variabilité naturelle inhérente aux « protéines intrinsèquement désordonnées » (PID) ou aux « régions intrinsèquement désordonnées » (RID) des protéines se retrouve dans les trois règnes du vivant. Elles sont liées à des processus importants tels que la catalyse enzymatique, la régulation allostérique, la signalisation cellulaire, la transcription et autres.

Toutefois, elles jouent aussi un rôle dans la maladie, y compris les affections neurodégénératives, le diabète, les maladies cardiovasculaires, l'amyloïdose, les maladies génétiques et le cancer. En outre, les protéines virales contiennent souvent de telles régions, qui ont été corrélées à leur virulence, car elles favorisent l'aptitude des protéines virales à se lier facilement et de manière rapprochée aux protéines hôtes.

L'intérêt pour les PID/RID dans la science des protéines a augmenté rapidement depuis l'an 2000, comme le démontre une recherche dans CAS Collection de contenus^TM (Figure 2) et leur rôle dans la conception de médicaments, notamment contre la COVID-19, commence à être analysé.

Les protéines intrinsèquement désordonnées dans le SARS-CoV-2

Le SARS-CoV-2 forme un virion comprenant son ARN génomique englobé dans une particule comprenant : la protéine S, importante pour pénétrer les cellules hôtes ; la protéine membranaire (M) facilitant l'assemblage viral ; la protéine d'enveloppe du petit canal ionique (E) ; et la protéine de la nucléocapside (N), qui s'assemble avec l'ARN viral pour former la nucléocapside (Figure 3).

 

Les PID/RID ne sont pas courantes dans le protéome du SARS-CoV-2. En fait, le protéome du SARS-CoV-2 démontre des niveaux importants d'ordre structurel ; sauf la protéine de nucléocapside (N), les protéines du SARS-CoV-2 sont hautement ordonnées et contiennent quelques régions de protéines intrinsèquement désordonnées. Il est à noter toutefois que les régions désordonnées existantes contribuent de manière importante au fonctionnement et à la virulence du virus et sont donc des cibles médicamenteuses prometteuses dans la recherche d'un médicament antiviral ; une telle approche s'est déjà avérée précieuse pour identifier de nouveaux candidats médicaments.

La protéine de nucléocapside (N)

La protéine N, qui se lie à l'ARN, stabilise l'ARN génomique à l'intérieur de la particule virale et régule la transcription, la réplication et l'enveloppe du génome viral. La protéine N est hautement désordonnée : son pourcentage moyen de désordre intrinsèque prévu est de l'ordre de 65 %. Ces régions désordonnées semblent importantes pour préserver la nucléocapside et pourraient donc constituer des cibles pour la conception de médicaments. Les régions désordonnées au sein de la protéine N semblent également importantes pour permettre à la protéine de s'agréger via un processus appelé « séparation de phase liquide-liquide », potentiellement comme un moyen de perturber la formation naturelle de granules de stress importantes dans l'immunité des cellules hôtes. Ainsi, la perturbation du processus de séparation de phase liquide-liquide de la protéine N semble prometteuse pour l'intervention antivirale et offre de nouvelles cibles et stratégies en termes de mise au point de médicaments contre la COVID-19.

La protéine spike (S)

La protéine S est posée sur la surface du virus comme une couronne. Elle est essentielle pour la pénétration du virus dans l'hôte (Figure 4) et à ce titre, est une cible médicamenteuse couramment utilisée dans le développement de vaccins contre la COVID-19. La liaison au récepteur et la fusion membranaire, qui sont les étapes initiales de l'infection, sont toutes deux liées à des régions de désordre intrinsèque majeur.
 
L'analyse de la protéine S indique que les deux sites de clivage des sous-unités S associés à la maturation de la protéine S, ainsi que la peptide de fusion S, sont associés à des RDI. Si on considère que la digestion protéolytique est nettement plus rapide dans les régions non-structurées que dans les régions structurées de la protéine, cette spécificité structurelle de la protéine S du SARS-CoV-2 pourrait présenter une importance fonctionnelle majeure.  

Pendant l'infection au SARS-CoV-2, des RID peuvent être détectées au niveau de l'interface de la protéine spike et du récepteur ACE2 présent dans les tissus humains auxquels le virus se lie. Les résidus clés de la protéine spike possèdent une forte affinité de liaison à l'ACE2, ce qui est probablement l'une des raisons de la transmissibilité élevée du SARS-CoV-2.

Ainsi, la liaison au récepteur et la fusion membranaire, les étapes initiales et importantes de l'infection au coronavirus, sont toutes deux liées à des régions de désordre intrinsèque substantiel de la protéine S. Elles sont donc des cibles majeures pour inhiber l'infection au SARS-CoV-2.  

La protéine membranaire (M)

La protéine M est une protéine transmembranaire majeure présente en grand nombre dans le virion. Le SARS-CoV-2 est l'un des coronavirus dont l'enveloppe protectrice externe est la plus dure : cela pourrait être dû au faible désordre intrinsèque de la protéine M (6 %) et expliquer la résilience et la transmissibilité élevées du virus. En fait, une corrélation a été démontrée entre la virulence de différents virus et le pourcentage de désordre intrinsèque de leurs protéines M, les protéines M les moins désordonnées étant associées à des virus plus contagieux.

Perspectives d'avenir : les limites de la conception de médicaments

L'apparition de nouveaux virus et d'épidémies associées dans le monde entier constitue actuellement une préoccupation majeure. La connaissance des structures et des fonctions des protéines virales est par conséquent très importante pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de prévenir et de traiter les maladies.  

Dans notre publication révisée par des pairs dans ACS Infectious Diseases, nous résumons les informations disponibles au sujet du protéome du SARS-CoV-2 en ce qui concerne la survenue d'un désordre intrinsèque dans ses protéines. En fait, on a constaté que le protéome du SARS-CoV-2 présente des niveaux substantiels d'ordre structurel : seule sa protéine N est très désordonnée. Même si d'autres protéines du SARS-CoV-2 se caractérisent par des degrés de désordre moindres, leurs RID existantes contribuent en grande partie au fonctionnement et à la virulence du virus et constituent des cibles prometteuses pour la conception de médicaments antiviraux.

Les PID sont très répandues et possèdent de nombreuses fonctions biologiques cruciales qui complètent les fonctionnalités des protéines ordonnées. Toutefois, en cas de dysfonctionnement (par ex. mauvaise expression, mauvais traitement ou mauvaise régulation), les PID/RID ont tendance à produire des interactions indésirables et à participer au développement de différents états pathologiques. En fait, de nombreuses protéines associées aux maladies neurodégénératives, au diabète, aux maladies cardiovasculaires, à l'amyloïdose et aux maladies génétiques, ainsi que la plupart des protéines liées au cancer humain sont des PID ou contiennent de longues RID.

Même s'il est possible d'utiliser des techniques de biologie structurelle dans le développement de médicaments, la pratique de conception naturelle de médicaments a traditionnellement sous-représenté la présence d'un désordre intrinsèque dans les protéines ciblées. Comprendre la structure de ces régions dans le SARS-CoV-2 et d'autres protéomes de pathogènes serait de toute évidence très utile pour mettre au point des médicaments contre la COVID-19 et au-delà, en continuant à repousser les limites de la conception des médicaments.  

 

« Nous sommes au cœur d'une révolution thérapeutique », selon les auteurs d'un article de synthèse publié récemment dans Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. Ils commentaient l'expansion rapide des traitements par ARN dans la recherche moderne et le développement clinique, suscitée en partie par l'intérêt pour les vaccins à ARN contre la COVID-19 dans le cadre de la pandémie actuelle de SARS-CoV-2.  

Traditionnellement, le développement de médicaments est dominé par les substances dites à petites molécules (définies comme tout composé organique de poids moléculaire faible), qui ont toujours de nombreuses applications en médecine. Toutefois, les progrès de la biotechnologie et de la biologie moléculaire ont depuis permis aux chercheurs de concevoir des agents macromoléculaires qui vont des anticorps monoclonaux et des protéines recombinantes aux oligonucléotides et aux gènes/fragments de gènes comme candidats médicaments. En conséquence, les « éléments biologiques » sont devenus des intervenants clés dans la trousse à outils thérapeutiques disponible aujourd'hui. Début 2020, les éléments biologiques comprenaient sept des 10 médicaments les plus vendus dans le monde.

En outre, la conception de médicaments à base d'acide nucléique est apparue et connaît aujourd'hui une expansion rapide. Même si le développement clinique de traitements à base d'ARN a traditionnellement été entravé par des difficultés telles que l'efficacité et l'immunogénicité, le succès récent des vaccins à ARN messager contre la COVID-19 et l'approbation de plusieurs médicaments à base d'ARN ont donné un élan considérable à ces thérapies. À l'aide de la collection de contenus CAS™ – la plus grande collection de connaissances scientifiques publiées et organisées par l'Homme -, nous examinons les usages de l'ARN dans la médecine moderne.

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Lire le rapport CAS Insights associé : « Médicaments dérivés de l'ARN : examen des tendances de la recherche et des développements »

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Avantages et difficultés des traitements à base d'ARN

Cibler le « non-médicamentable »

L'un des avantages majeurs des thérapies par ARN tient au fait que les médicaments à base d'ARN peuvent être utilisés pour cibler les molécules « non médicamentables », qui sont difficiles, voire impossibles à cibler avec des médicaments à base de petites molécules. Seulement un cinquième environ des protéines peut être ciblé par des médicaments d'usage courant, y compris les petites molécules et les anticorps, et il n'est pas possible de cibler des ARN non codants en utilisant des petites molécules ou des anticorps monoclonaux (lesquels se lient à des poches de récepteurs de protéines ou d'enzymes du site actif, ce qui nécessite une traduction antérieure).  

Facilité de synthèse

Les produits de l'ARN peuvent présenter des avantages majeurs en termes de fabrication par rapport aux protéines en ce qui concerne la simplicité, l'économie et la rapidité des processus de fabrication qui sont particulièrement pertinents dans le développement récent des vaccins à ARN. Les stratégies à base d'acide nucléique peuvent aussi contourner l'exigence de procédés de synthèse complexes comme les modifications post-traduction en utilisant la machinerie cellulaire de la cellule de mammifère.

En outre, la séquence de l'ARN peut être ajustée rapidement et, ainsi, fournir des molécules sur mesure pour différentes cibles. Cela accélère considérablement le processus de développement, comme on a pu clairement le constater avec le développement rapide des vaccins à ARN contre la COVID-19.  

Sécurité et effets secondaires

Comme ils pénètrent dans le noyau, les médicaments à ARN sont source de préoccupations en termes de sécurité liées à leur intégration potentielle au génome de l'hôte. Outre les ARN utilisant le système CRISPR-Cas qui modifient le génome, les ARN n'altèrent pas le matériau génomique et ne présentent aucun risque d'intégration génomique.  

Toutefois, les traitements par ARN peuvent présenter des problèmes de spécificité qui risquent de produire des effets secondaires, et leur susceptibilité à la dégradation peut aboutir à une pharmacodynamique médiocre qui complique leur utilisation. Certains de ces problèmes peuvent être atténués en modifiant chimiquement l'ARN, un sujet sur lequel les recherches se sont concentrées.

Administration

Les traitements par ARN présentent habituellement des molécules de grande taille comparées aux traitements à petites molécules, et leur charge électrique est élevée, ce qui complique l'administration intracellulaire sous leur forme native.  

Tendances de la recherche sur les traitements par ARN

Depuis 1995, le nombre de revues et de brevets contenant des informations sur les traitements par ARN n'a cessé d'augmenter, avec un pic du nombre de brevets vers 2001 (peut-être lié au premier essai clinique sur l'être humain utilisant des cellules dendritiques transfectées par des antigènes tumoraux codant l'ARN messager) et un nombre maximum de revues en 2020 (très probablement lié à l'intérêt pour les vaccins à ARN messager contre la COVID-19) (Figure 1).

La recherche sur l'ARN s'est progressivement diversifiée à mesure que de nouveaux types d'ARN ont été découverts, en particulier dans les domaines du siRNA, miRNA, lncRNA et CRISPR (Figure 2). Les taux d'augmentation des volumes de publication de circRNA, d'ARN d'exosome, d'lncRNA et de CRISPR est nettement plus rapide que le reste. Il est à noter que la technologie CRISPR représente 20 % de l'ensemble des demandes de brevet liés à l'ARN en 2020. Cela coïncide avec un nombre croissant d'approbations de thérapies à base de CRISPR pour la participation à des essais cliniques.

La perturbation de la fonctionnalité des ARN récemment découverts est considérée comme un outil de traitement prometteur pour surmonter les faiblesses des approches thérapeutiques traditionnelles (Tableau 1).

Tableau 1 : Fonctions thérapeutiques des différents types d'ARN

Type d'ARN	Fonctions thérapeutiques
ARN messager	Le principe de base des traitements à ARN messager implique l'administration d'ARNm transcrit in vitro dans une cellule cible, où l'ARNm est traduit en une protéine fonctionnelle, c'est-à-dire en anticorps, antigènes et cytokines.
siRNA	Par le biais d'une dégradation ciblée de l'ARNm, le siRNA induit un silençage génique spécifique à la séquence dans la pathogenèse de différentes maladies associées à un patrimoine génétique connu.
miRNA	Le miRNA peut compromettre l'expression de plusieurs gènes cibles différents, simultanément en induisant une dégradation ciblée de l'ARNm ou une répression de la traduction de l'ARNm.
IncRNA	Les lncRNA sont un grand groupe de gènes d'ARN structurellement complexes qui peuvent interagir avec l'ADN, l'ARN ou les molécules de protéines (histones) pour réguler la transcription des gènes via des modifications épigénétiques (principalement via la méthylation et l'acétylation).
circRNA	Les circRNA peuvent séquestrer ou translocaliser les protéines entre les compartiments subcellulaires. La dysrégulation des circRNA a été impliquée dans un certain nombre de maladies, en particulier des cancers, et des maladies cardiovasculaires et neurologiques. De manière spécifique à certains tissus ou à certaines cellules, les approches à base de gain ou de perte de fonction sont généralement réalisées à l'aide de l'expression des circRNA.
piRNA	Les piRNA peuvent se lier à des protéines piwi pour former un complexe piRNA/piwi, influençant ainsi le silençage des transposons, la spermiogenèse, la réorganisation du génome, la régulation épigénétique, la régulation des protéines et la gestion des cellules souches germinales.
Ribozyme	Les enzymes d'ARN, aussi appelées ribozymes, sont des molécules d'ARN catalytiques qui reconnaissent leur ARN cible de manière hautement spécifique à la séquence afin de réguler à la baisse et de réparer les gènes pathogéniques. Elles peuvent par conséquent être utilisées pour traiter un certain nombre de maladies qui vont des troubles métaboliques congénitaux aux infections virales et aux maladies acquises comme le cancer.
ARN d'exosome	Les exosomes sont des types de nanovésicules extracellulaires potentiellement utilisées pour le diagnostic ou le traitement de différentes indications pathologiques. Les recherches en cours étudient le potentiel de détection de l'ARN d'exosome dans le diagnostic clinique. À des fins thérapeutiques, l'administration de petits ARN basés sur les exosomes est utilisé comme un outil de silençage génique post-transcription par dégradation catalytique ou par arrêt de la traduction de l'ARN ciblé.
CRISPR	Le système CRISPR-Cas9 est l'une des technologies d'édition génomique à séquence spécifique les plus polyvalentes et les plus efficaces que l'on puisse utiliser pour l'édition génomique, l'enquête sur la fonction génétique et la thérapie génique. À ce jour, le CRISPR-Cas9 a été largement utilisé dans les maladies génétiques, y compris la myopathie de Duchenne, le déficit en alpha-1-antitrypsine, l'hémophilie, la perte d'audition et les maladies hématopoïétiques.

 

Quels domaines de traitement sont ciblés par les traitements par ARN ?

Les maladies infectieuses et le cancer présentent la croissance la plus importante et le plus grand nombre de thérapies dans les phases de recherche (Figures 3 et 4). La pandémie de COVID-19 a entraîné une forte hausse des médicaments à ARN pour les maladies infectieuses à la fois dans les phases de recherche et dans le nombre de traitements approuvés (Figure 4), ce qui a amené sur le marché les premiers traitements à ARN messager approuvés.

 

Relever les défis des traitements par ARN

La modification chimique de l'ARN peut être utilisée pour protéger l'ARN de la dégradation et améliorer la spécificité de la cible, réduisant ainsi le risque d'effets secondaires dus à des effets hors cible. Outre la modification chimique, on peut utiliser des moyens d'administration comprenant des nanomatériaux pour protéger l'ARN de la dégradation et favoriser le transport du traitement jusqu'à la cible souhaitée.

Selon les données de la collection de contenus CAS, l'utilisation de la modification de l'ARN a commencé à prendre son essor en 1995 et est associée à des longueurs de séquence plus courtes (Figure 5). La prédominance des ARN comprenant 18 à 27 nucléotides modifiés reflète l'utilisation de cette longueur de séquence dans des formes particulières d'ARN (siRNA et ASO). L'examen des modifications dans les médicaments à ARN approuvés par la FDA confirme la corrélation entre le type d'ARN et ses modifications.

Modifications de la base d'ARN 

Les nucléotides non canoniques avec des modifications qui perturbent la formation de liens d'hydrogène peut déstabiliser thermiquement la formation d'un duplex avec la cible et améliorer ainsi la spécificité de la cible en limitant la liaison hors cible. En outre, la modification peut améliorer la performance de l'ARN thérapeutique. L'utilisation de la N1-méthylpseudouridine à base modifiée dans les ARN messagers thérapeutiques, comme dans les vaccins contre la COVID-19, améliore la traduction et réduit les effets secondaires cytotoxiques et la réponse immunitaire à l'ARN messager. Les vaccins à ARN messager Comirnaty de Pfizer et Spikevax de Moderna utilisent également des coiffes de 7-méthylguanosine liées par un 5’ triphosphate jusqu'à l'extrémité 5' de l'ARN messager, dupliquant les coiffes d'ARN messager présentes dans la nature qui empêchent la dégradation de l'extrémité 5' de l'ARN messager.

Modifications sur le ribose

Les modifications à la position 2' du ribose dans l'ARN peuvent augmenter la stabilité et réduire les effets hors cible. Les modifications les plus courantes à la position 2' comprennent la 2’-O-méthylation, la 2’-fluoro, le 2’-O-méthoxyéthyl (MOE) et le 2’-amine.

Modification du squelette

Les modifications au niveau du groupe des phosphates dans le squelette glucidique peuvent améliorer l'administration d'ARN en neutralisant la charge négative qui peut perturber le transport à travers les membranes et en conférant une résistance accrue aux nucléases, prolongeant ainsi la demi-vie d'élimination de leurs tissus. L'une des modifications du squelette les plus largement utilisées est le phosphorothioate.

Recherches liées aux nanotransporteurs d'ARN

Même si les obstacles biologiques comme l'immunogénicité et la stabilité des nucléases sont généralement surmontés en modifiant la structure chimique de l'ARN, des systèmes d'administration supplémentaires sont nécessaires pour surmonter d'autres barrières dans le corps. L'encapsulation de l'ARN dans des nanoparticules est un moyen efficace de protéger et d'administrer l'ARN. Il existe actuellement près de 7 000 publications scientifiques dans la collection de contenus CAS liées aux systèmes d'administration de l'ARN. Les études liées aux transporteurs d'ARN sont dominées par les nanoparticules lipidiques, suivies de près par les nanotransporteurs polymériques (Figure 6).

Conclusions

Les traitements par ARN représentent une catégorie de médicaments en expansion rapide qui devraient modifier la norme des soins pour de nombreuses maladies. Ils présentent plusieurs avantages par rapport aux médicaments traditionnels basés sur des petites molécules et molécules biologiques, car ils sont économiques, relativement simples à fabriquer et capables de cibler des sites précédemment « non médicamentables ». Les difficultés classiques rencontrées avec leur stabilité, leur administration et leurs effets hors-site peuvent être éliminées ou réduites via des modifications chimiques et des nanotransporteurs d'ARN. Une recherche dans la collection de contenus CAS a mis en évidence des maladies infectieuses comme la COVID-19 et le cancer en tant que domaines thérapeutiques clés pour les ARN et démontré que les taux d'augmentation des volumes de publications concernant le circRNA, l'ARN d'exosome, l'lncRNA et le CRISPR sont particulièrement élevés, avec une explosion actuelle notable dans la recherche liée au CRISPR.

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Écoutez les experts

Pour obtenir des informations supplémentaires, consultez le webinaire récent sur l'ACS afin de savoir ce qui intéresse le plus les responsables actuels de la mise au point de traitements par ARN. Ce débat fait intervenir des experts de différents domaines de recherche, notamment :

• Le Dr John P. Cooke, directeur médical du Centre des traitements par ARN
• Le Dr Robert DeLong, professeur adjoint au Centre d'innovation des nanotechnologies à l'université d'État du Kansas
• Le Dr Barb Ambrose, documentaliste scientifique en chef chez CAS
• Le Dr Ramana Doppalapudi, vice-présidente de la chimie chez Avidity Biosciences
• Animé par le Dr Gilles Georges, vice-président et directeur scientifique chez CAS

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Face à la multiplication des approches par colles moléculaires, proximité induite et dégradation ciblée de protéines, l'étude du paysage de ce domaine émergent s'accompagne de conséquences critiques dans des domaines thérapeutiques tels que la lutte contre le cancer et les maladies auto-immunes et neurodégénératives. Pour en savoir plus, lisez notre dernier livre blanc contenant des perspectives uniques et un aperçu des opportunités futures.

Avec une prise de conscience accrue des virus à la suite de la pandémie de COVID-19, les informations concernant les épidémies de variole du singe dans le monde suscitent de nombreuses inquiétudes. La variole du singe est un virus qui est généralement présent et confiné à l'Afrique centrale et de l'Ouest. Dans le cas présent, elle s'est propagée de manière inhabituelle parmi des populations qui n'y étaient pas vulnérables dans le passé. On dénombre actuellement plus de 300 cas confirmés ou suspectés dans au moins 19 pays extérieurs à l'Afrique et bien d'autres cas font l'objet d'enquêtes. La Collection de contenus CAS™ offre des informations uniques sur la variole du singe, le paysage de la recherche, les options thérapeutiques et les profils scientifiques avec des virus similaires.   

Qu'est-ce que la variole du singe ?

Le virus de la variole du singe appartient à la famille Poxviridae et au genre Orthopoxvirus. La Collection de contenus CAS présente la phylogénie du virus de la variole du singe. Elle appartient à la même famille qu'une maladie cutanée courante de l'enfance, le molluscum contagiosum, et au même genre que les virus comme le virus vaccinia (virus de la variole bovine) et le virus variola (virus de la variole). Elle est cependant sans lien avec le virus courant de la varicelle (Varicella). Elle a été identifiée pour la première fois en 1958 dans des colonies de singes de recherche qui ont développé une maladie similaire à la variole, le premier cas humain ayant été recensé en République démocratique du Congo (RDC) en 1970. Tous les cas ultérieurs en dehors des pays endémiques sont restés limités à des personnes ayant voyagé dans ces pays ou à des animaux infectés importés. La variole du singe est classée comme une maladie zoonotique dont la transmission s'effectue principalement d'animal à humain ou vice versa. Toutefois, l'épidémie actuelle est transmise d'humain à humain dans des pays non endémiques, ce qui surprend de nombreux chercheurs et ce qui a valu à cette maladie rare de faire les gros titres.

 

Vue du paysage de la science publiée au sujet de la variole du singe

En analysant la Collection de contenus CAS, la recherche de l'Orthopoxvirus a commencé à s'accélérer à la fin des années 1980 avec 30 000 articles de revues et brevets présents sous cette catégorie. Comme prévu, le volume de publications concernant la variole du singe est nettement moindre, avec environ 1 200 articles de revues et brevets. Les recherches ont légèrement augmenté au début des années 2000 et sont restées relativement stables de 2003 à 2021.

 

 

Tableau 1. Les 10 principales entreprises et instituts de recherches effectuant des recherches sur le virus de la variole du singe

Entreprise ou institut de recherche	Nombre d'articles et de brevets
National Institutes of Health (USA)	38
Centers for Disease Control and Prevention	35
United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases	26
Saint Louis University	14
Institut Robert Koch	9
Oregon Health and Science University	7
Southern Illinois University	7
Chimerix Inc.	6
La Jolla Institute for Immunology	6
Utah State University	6

 

Comment la variole du singe se transmet-elle ?   

Le virus de la variole du singe est un virus à ADN bicaténaire (dsADN) avec une taille de génome d'environ 190 kb. Contrairement au SARS-CoV-2, qui est un virus à ARN monocaténaire avec une taille de génome de ≈30 kb. Comme nous ne le savons que trop bien, le SARS-CoV-2 est si petit qu'il peut être aérosolisé et parcourir plus de 1,80 m dans l'air. En revanche, le virus de la variole du singe est beaucoup plus grand, n'est pas aérosolisé et ne franchit que quelques dizaines de centimètres dans l'air avant de retomber. De même, le virus de la variole du singe ne s'attarde pas dans l'air comme le fait le virus du SARS-CoV-2. Pour une transmission d'humain à humain dans l'air, il faut un contact prolongé des visages l'un contre l'autre avec une personne infectée. Le virus peut aussi se propager par un contact direct avec des fluides corporels ou des lésions, ou par une exposition indirecte avec des tissus en contact avec la lésion, comme les vêtements ou les draps. La transmission animal-humain peut être provoquée par une blessure ou une griffure, la préparation de gibier et un contact direct ou indirect avec des fluides corporels ou des lésions. Le virus pénètre dans le corps à travers une plaie dans la peau, par les voies respiratoires ou les muqueuses. Autre contraste positif avec le virus SARS-CoV-2, le virus de la variole du singe mute à un rythme beaucoup plus lent, car il s'agit d'un virus à ADN d'une taille beaucoup plus grosse. Cela rend les vaccins historiques et actuels très efficaces.

Profils génétiques de la variole du singe actuelle

Les virus à ADN sont généralement stables et mutent extrêmement lentement par rapport aux virus à ARN. Des chercheurs portugais ont partagé la première ébauche du génome le 19 mai 2022 et publié dès le 23 mai neuf séquences génomiques supplémentaires du virus de la variole du singe qui provoque l'épidémie que connaissent actuellement plusieurs pays. L'ébauche préliminaire actuelle du séquençage génomique indique que l'épidémie actuelle est due à la souche classique d'Afrique de l'Ouest et est étroitement liée à la souche de la variole du singe qui était associée à l'exportation d'animaux depuis le Nigeria vers plusieurs pays en 2018 et 2019. Les chercheurs ont remarqué que l'épidémie actuelle provient probablement d'une origine unique, mais aussi qu'elle a divergé de la séquence 2018/2019 par 50 petits polymorphismes d'acide nucléique (SNP). Ils ont aussi découvert les premiers signes d'une micro-évolution dans ce cluster de l'épidémie, l'émergence de 7 SNP aboutissant à la création de 3 branches décédées qui incluaient un autre sous-cluster de 2 séquences. Ce sous-cluster de deux séquences a été déterminé comme ayant eu une suppression du décalage du cadre de lecture de 913 bp, qui semble corrélée à la transmission d'humain à humain. Cette micro-évolution pourrait permettre à cette séquence génomique de posséder une résolution suffisante pour suivre la diffusion du virus avec cette épidémie, ce qui est souvent impossible avec d'autres virus à ADN bicaténaire.   

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Vaccinations et traitements possibles de la variole du singe

Même si les vaccins ne sont pas immédiatement disponibles pour le grand public, le gouvernement américain fournit actuellement des vaccins JYNNEOS provenant des réserves nationales stratégiques destinés à quelques personnes contacts à haut risque des premiers patients. Les vaccins actuels et les traitements envisageables sont récapitulés et présentés ci-dessous dans le tableau 2.

Tableau 2. Vaccin et traitements possibles de la variole du singe.  

Nom et numéro de Registre CAS	Remarques
Vaccinations
JYNNEOS (Imvamune/ Imvanex) *  1026718-04-6	Licencié aux États-Unis pour prévenir la variole du singe et la variole. Au moins 85 % d'efficacité dans la prévention de la variole du singe.
ACAM2000*  860435-78-5	Peut être utilisé chez les personnes exposées à la variole du singe dans le cadre d'un protocole d'accès étendu à un nouveau médicament à l'étude (IND). A obtenu une licence pour l'immunisation des personnes âgées d'au moins 18 ans et présentant un risque élevé d'infection par la variole.
Traitements possibles
Cidofovir  113852-37-2	Activité prouvée contre les virus de la variole en fonction d'études in vitro et animales. Effet indésirable de toxicité rénale.
Brincidofovir (CMX001)  444805-28-1	Activité prouvée contre les virus de la variole en fonction d'études in vitro et animales. Profil de sécurité amélioré par rapport au Cidofovir.
Tecovirimat (ST-246)  869572-92-9	Des études sur des animaux ont révélé son efficacité dans le traitement de la maladie induite par l'orthopoxvirus. Des essais cliniques humains ont indiqué une innocuité et une tolérance avec seulement des effets secondaires mineurs. Même si les réserves nationales stratégiques contiennent actuellement des réserves de ce vaccin, son utilisation n'est disponible qu'en tant qu'IND.
Immunoglobuline antivaccinale (VIG)	La VIG est administrée en tant qu'IND et ne présente pas de bénéfice prouvé dans le traitement des complications de la variole. La VIG peut être envisagée dans un usage prophylactique chez les personnes infectées présentant une immunodéficience grave du fonctionnement des lymphocytes T et chez lesquelles un vaccin antivariolique après une exposition à la variole du singe est contre-indiquée.

Perspectives

Après que l'Organisation mondiale de la santé a annoncé l'éradication de la variole en 1980, le programme de vaccination antivariolique a été interrompu dans le monde entier. Comme pour tout vaccin, l'immunité s'atténue au fil du temps et les personnes nées après 1980 n'ont pas été vaccinées contre la variole et ne sont donc pas protégées contre le virus de la variole du singe. Des recherches indiquent que 30 ans après la fin des campagnes de vaccination contre la variole en RDC, on a constaté une hausse importante de l'incidence des infections par la variole du singe chez les humains. Ces éléments, ajoutées à des recherches limitées sur la variole du singe, peuvent sembler troublants, mais des recherches massives ont été menées sur d'autres virus de la même famille. La vaccination, les options de traitement, ainsi que la moindre transmissibilité semblent indiquer que la situation est gérable pour l'épidémie actuelle et que son impact à l'échelle mondiale sera réduit. Tous les cas de l'épidémie n'ont pas encore été identifiés, mais compte tenu de la prise de conscience concernant les virus et des mesures de prévention des services de santé publique, le virus de la variole du singe devrait cesser de se propager dans les pays non endémiques.