脂质纳米颗粒：多功能、精密的药物输送系统

自20世纪60年代第一代脂质体发现以来，脂质纳米颗粒(LNPs)技术已经获得了巨大的发展。 虽然 LNP 在医学成像、化妆品、营养品和农业等其它领域的应用规模相对较小，但是在医药行业作为治疗载体却有较大的发展和应用。 

脂质纳米颗粒已经在制药工业中广泛应用了几十年。 与其他基因和疫苗递送系统相比，脂质纳米粒更易量产，免疫原性更低，并且可以携带更大的有效载荷 — 这使它们成功地成为了各种药物包括小分子、蛋白质和核酸药物的有效载体。 

最近，脂质纳米颗粒因在两种获批 COVID mRNA 疫苗中发挥的作用而成为全球关注的焦点——它有效地助力了 mRNA 的准确递送，这使脂质纳米颗粒技术成为疫苗研发平台的一项前沿技术。 除了mRNA 疫苗外，脂质纳米颗粒还可以在其他疾病领域发挥重要作用。 事实上，许多脂质纳米颗粒已经被批准用于多种疾病的治疗(见图1) 。 我们将在本文中简要地探讨脂质纳米颗粒在抗肿瘤治疗中的应用。

脂质纳米颗粒在癌症治疗中的应用

通过CAS 内容合集™，我们构建了LNP制剂在各个治疗领域使用的分布图(图2)。 我们看到，抗肿瘤治疗占据了LNP药物使用的最大比例(46%)，显示了LNP制剂在该领域的突出作用。 抗肿瘤LNP制剂在乳腺癌中使用最多(>25%) ，其次是卵巢癌和肺癌(均为10%)。  

脂质纳米颗粒具有多种治疗益处，使其适用于癌症治疗中的药物递送：

LNPs还被证明可以通过增强渗透性和高渗透长滞留效应(EPR)来提高癌症治疗的疗效。 由于肿瘤血管的血管生成速度较快但存在缺陷，因此具有高渗透性，可被 LNP 轻松穿过。 LNPs可以很容易地穿过肿瘤血管，这是因为肿瘤血管基于快速生长而具有的高度的通透性。 此外，肿瘤的功能失调性淋巴引流改善了LNPs的滞留时间；LNPs在疾病组织的积累使抗肿瘤药物能够在肿瘤细胞内选择性地释放。   

为了更好地了解LNPs在不同疗法中的适用性，利用CAS内容合集关联不同的LNP制剂工艺与它们可能适用的疗法：发现免疫脂质体和隐形脂质体是最普遍的用于抗肿瘤治疗的LNP类型。  

高效隐形脂质体癌症治疗的一个例子是DOXIL^®（盐酸阿霉素脂质体注射液），为最早被批准用于治疗晚期卵巢癌、多发性骨髓瘤和HIV相关卡波西肉瘤的脂质体药物。 DOXIL^® 中使用的LNPs利用EPR效应来克服强效抗癌剂阿霉素的心脏毒性，同时空间稳定的纳米颗粒延长了其在人血浆中的循环时间。

在当前和将要进行的研究中，许多I/II期临床试验目前正在研究LNP制剂作为一系列实体瘤(包括治疗包括黑色素瘤、成人胶质母细胞瘤、胃肠道癌和泌尿生殖道癌等)的癌症免疫治疗靶点——可见这些疗法广泛的临床应用。  

刺激响应型脂质体是另一种在研技术，用于进一步增强药物在肿瘤中的递送，它们被设计为可在某些物理化学或生物化学刺激下释放包封药物。 例如：阿霉素(刺激:温度/pH值)、5-氟尿嘧啶(刺激:磁场)和AMD3100(刺激:激光照射)。

 

脂质纳米颗粒在纳米医学新兴领域的前景

纳米医学作为一种现代药物疗法已经取得了显著的进步，其广泛的临床应用已不仅仅限于癌症。 纳米医学有助于提高传统药物载体系统的有效性、选择性和生物分布，同时减少其局限性。  

脂质纳米颗粒在医学上的应用很可能会扩大，并在基因医学领域拥有巨大的前景；基因医学领域中的基因编辑、疫苗开发和免疫肿瘤学都依赖于脂质纳米颗粒将核酸有效地递送到细胞中的能力。 科学家们正在开发更精密和多功能的纳米载体，以满足个性化药物的需求，即成功的药物递送，而无需考虑患者的年龄、疾病状况和合并症相关生物障碍。  

随着脂质纳米颗粒技术的不断发展，它已成为现代纳米技术中最具优势和前景的领域之一。

Tenchov R, et al. Lipid nanoparticles - From liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement. ACS Nano. 2021 Jun 28. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. 线上版本先于印刷版本发布。

最近的临床试验结果表明，娱乐性迷幻药，如LSD(麦角酸二乙基酰胺)、MDMA(3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺，有时被称为“莫莉”)，以及裸盖菇素(有时被称为“迷幻蘑菇”)，在适当控制剂量和给药时有积极的治疗效果。 随着抑郁症和创伤后应激障碍这个日益全球化的问题的出现，以及在过去30年里没有新型抗抑郁药物出现的背景下，迷幻药会成为对抗抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)的新希望吗？  

为什么心理健康很重要？ 越来越多的心理健康问题和相关机会

健康的人口是经济繁荣的基石。 但根据世界卫生组织(WHO)的数据，全世界有超过 2.8 亿人患有抑郁症，估计有 2.84 亿人患有创伤后应激障碍 (PTSD)。 我们知道，精神疾病会对人们的工作能力产生负面影响，并极大地限制他们加入劳动力市场。 实际上，抑郁症是世界范围内导致残疾的主要原因，而PTSD 的缓解率也仅在 20-30% 之间，越来越多的人正在寻求治疗。   

所以，如何应对日益严重的心理健康危机已经成为一个非常紧迫的问题。 尤其在过去十年间，青少年和年轻成年人中精神疾病的比例显著增加，COVID-19大流行加速了这种影响。 尽管如此，我们并没有针对缓解这个问题的重大研究突破或治疗革命。 实际上，由于临床试验的高风险和高失败率，许多大型制药公司都放弃了精神疾病药物的研发，并减少了对神经科学研究项目的投入。

现状：目前的抗抑郁药物存在治疗耐药性

30多年来，一直没有新型的抗抑郁药物问世。 选择性5-羟色胺(又叫血清素，5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如百忧解，几十年来一直被作为主要的抗抑郁药物。 血清素是一种能激活大脑特定区域血清素受体的重要激素，能稳定我们的情绪、感觉和愉悦感(如图1)。

SSRI药物通过抑制神经元突触上血清素的再摄取过程来提高突触上的血清素水平(如图1)。 然而，许多患者在服用了这些药物多年以后，对这些药物产生了治疗耐药性，这带来了寻找新治疗方法的巨大需求)。 迷幻药会解决这个问题吗？

早期临床试验的结果带来了希望

自1990年以来，由于神经成像技术的进步，人们对迷幻药的研究兴趣日益浓厚，这使得研究人员能够将这些药物与实验环境中的实际结果关联起来。 这些药物是一类致幻物质，通过与某些神经递质受体(感知神经元间化学信号的受体)结合来发挥其神经效应。 服用后，这些药物会使人的知觉、情绪和认知过程发生变化，并可能使人产生一种远离现实的精神旅行，称为“迷幻旅行””。这些药物都是有机化合物，可以化学合成或者利用天然来源的物质来提取。

鉴于人们对心里健康问题的认识日益提高，以及目前可用治疗手段不足的现状，迷幻药作为治疗各种精神疾病的手段正在被发现其新的价值。 接下来，我们来了解一下目前处于临床试验后期的三种迷幻药：

• 裸盖菇素(迷幻蘑菇)用于治疗耐药性抑郁症，处于II期临床试验中。
• 麦角酸二乙基酰胺(LSD)用于治疗重度抑郁症，处于II期临床试验中。
• 3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，一种通常被称为摇头丸或莫莉的药物的主要成分，用于治疗创伤后应激障碍患者，处于III期临床试验中。

雨后春笋般涌现出的裸盖菇素的潜力

一经摄入，裸盖菇素就会被转化为具有活性药物形式的脱磷裸盖菇素(如图2)，脱磷裸盖菇素的化学结构与血清素非常相似，使其具有血清素受体激动剂的功能。 二者在结构上仅有的区别在于羟基和甲基的位点(如图3)。 在摄取后的几个小时内，裸盖菇素会使人产生深刻的意识变化，并产生视觉和听觉上的幻觉。

从一项随机临床试验的结果中发现，裸盖菇素辅助治疗能有效地对重度抑郁症患者产生明显、快速并持久的抗抑郁作用。 目前，裸盖菇素治疗重度抑郁症的临床试验已进入到临II期阶段。 此外，几项关于裸盖菇素辅助心理治疗的初步研究也表明，裸盖菇素在治疗酒精和尼古丁成瘾方面都有着积极的作用。

 

 

LSD的早期实验研究结果

与裸盖菇素一样，LSD也可以从蘑菇中提取获得。 不过，LSD的首次获得却是由瑞士科学家阿尔伯特·霍夫曼博士于1938年通过化学合成的方法得到的。 从1950年到1970年，人们对LSD的精神效应进行了大量的调查。 这一时期的许多科学文献都报道了LSD给各种精神疾病患者带来的积极的行为和人格变化。 这些研究还发现，在LSD给药过程中配合适当的配药，可以减轻晚期癌症患者的疼痛、焦虑和抑郁。

与裸盖菇素一样，LSD在结构上与血清素相似，主要作为血清素受体激动剂发挥作用(如图4)。 然而，对于其受体激活与由此导致的认知障碍和幻觉诱导之间的相互作用机制，目前尚不清楚。 尽管如此，几个临床研究试点目前正在研究LSD在治疗各种精神疾病方面的益处。 更令人期待的是，不同剂量的LSD正在被用于治疗重度抑郁症的II期临床试验中。

 

MDMA有望治疗创伤后应激障碍(PTSD)

MDMA是一种化学合成的迷幻药(如图5)。 它在夜总会被用作派对毒品。 MDMA主要作为一种间接血清素激动剂，增加释放到突触的血清素的含量。 它还作用于血清素储存囊泡和血清素转运体，以增加准备释放的血清素的数量，并促进其释放。 这一过程会导致突触中血清素的显著增加。 在模式动物中，MDMA已被证明能增强恐惧记忆的消退，调节恐惧记忆的再巩固，并改善社会行为。

更有趣的是，约翰霍普金斯大学的一个研究小组最近的研究揭示了MDMA在治疗创伤后应激障碍患者中的治疗价值和潜在机制。 该研究小组发现，MDMA可以重启在疾病状态下关闭的形成神经元回路的关键期，从而当环境压力不再存在时，神经元回路可以重新形成。 MDMA目前正在进行III期临床试验，其II期临床试验结果显示，MDMA在治疗创伤后应激障碍(PTSD)患者方面表现出了良好的安全性和有效性。

 

应用迷幻药治疗心理健康，进展可见，道阻且长

在使用迷幻药治疗心理健康障碍方面，虽然取得了一定的进展，但仍存在着一些障碍。 首先，在美国俄勒冈州以外的地方，这些迷幻药中的许多物质都属于一级管制物质，是非法的。 其次，患者和提供者滥用、忽视和误用这些高度受控物质的可能性都很高。 最后，还存在着患者身体健康上的风险。 少数患者偶尔会经历“糟糕的旅程”，那是一种被描述为严重焦虑和困惑的状态，或者他们会经历血压和心率的中度升高。

虽然迷幻药不像阿片类药物或大麻物质那样会引起药物依赖性或戒断性问题，但长期或频繁使用可能会导致产生耐受性。 所以，建议在有监控和监督的环境下给患者服用迷幻药。

心理健康不是简单的非黑即白的状态；它是复杂而持续的。 积极的状态是精神饱满且满足；中间的状态是疲于应对和生存；消极状态是日常的生活能力因患病而缺失。 治疗方案也应在与患者及其医疗保健提供者高度协作的环境中不间断地实施。 这可能包括认知行为疗法或已知的药物或治疗流程，也可能包括基于医生的诊断和评估的更具实验性的方法。

随着在这一令人兴奋的治疗领域的创新的不断加速，CAS近期与April 19 Discovery(一家人工智能驱动的药物开发公司)合作来专攻迷幻药领域。 通过这次在机器学习上的协作，CAS提供的 CAS内容合集^TM 和定制服务加速了 April 19 Discovery 先导化合物的开发。 在新闻发布中了解更多信息。

肠道微生物组：像人体的一个附加器官一样发挥作用

人体内有大量微生物——主要为细菌，但也有病毒、原生动物、真菌和古菌。 它们被统称为“微生物组”。 肠道微生物群、肠道菌群或微生物组是生活在人类和其他动物消化道中的微生物。 虽然有些细菌与疾病相关，但另一些细菌对健康的许多方面都尤为重要。 事实上，人体内的细菌细胞数量比人类本身的细胞还要多——大约40万亿个细菌细胞，而人类细胞只有30万亿个。 这些微生物的总重大概与大脑差不多。 它们像人体的一个附加器官一样，共同对人体健康发挥着巨大作用。 肠道微生物组的基因组总量是人体DNA总量的100多倍。 考虑到微生物群的巨大潜力，可以预期它在人体几乎所有的生理过程中都发挥作用。 肠道细菌与几种精神疾病有关，患有抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和自闭症等各种精神疾病的患者的肠道微生物的组成发生了显著变化。

在CAS 内容合集^TM 中的检索结果表明，自2000年以来，人们对与人类健康，特别是与心理健康相关的肠道微生物组的研究兴趣呈指数级增长。 目前，有7000多篇报道了肠道微生物组与心理健康相关的出版物(图1)。

 

婴儿出生即获得了第一剂微生物 人类肠道微生物组的发育

普遍认为子宫是一个无菌环境，细菌从新生儿出生时开始定植。 新生儿的微生物组因分娩方式而异：阴道分娩的婴儿的微生物组与母体阴道微生物组相似，剖宫产分娩的婴儿的微生物组与母体皮肤微生物组相似。 其他影响新生儿微生物组发育的各种因素，包括早产和喂养方式等。 在整个成年期，肠道微生物组组成的主要决定因素似乎是饮食。 随着饮食摄入的变化，微生物组的组成发生了快速变化。 以植物为基础的饮食与以动物为基础的饮食对应的微生物组的特征模式明显不同。 肠道微生物组的发育和改变也受到多种其他因素的影响。 在 CAS 内容合集中的检索结果，心理压力是影响肠道微生物组组成的第二大重要因素(仅次于饮食)。 其他因素还包括：分娩方式和婴儿喂养方式、环境条件、药物、生命周期的阶段和模式、共病和医疗程序(图2) 。 由微生物群功能组成和代谢活动的失衡、或其局部分布的改变引起的微生物群稳态的破坏被称为失调，表明人体微生物环境的失衡或适应不良。

考虑到目前公认的饮食对肠道微生物组组成的重要作用，以及肠道微生物组对健康的重要影响，极具价值的问题仍然是：为了保持我们肠道细菌的健康，哪种饮食是值得推荐的？ 虽然还没有明确的答案指出哪些食物可以作为专门的疾病疗法，但一些主要的指导建议已经制定出来了。 高纤维饮食尤其会影响肠道微生物群。 膳食纤维只能被结肠中微生物群产生的酶消化和发酵。 发酵会释放短链脂肪酸，从而降低结肠的pH值。 高酸性环境决定了能够存活的微生物群的类型。 较低的pH值限制了某些有害细菌的生长，如艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)。 菊粉、淀粉、树胶、果胶和低聚果糖等高纤维食物，已经成为众所周知的益生元，因为它们为人体的有益微生物群提供底物。 一般来说，水果、蔬菜、豆类以及小麦、燕麦、大麦等全麦食品中都含有大量的益生元纤维。 另一类非常有益的食物是含有益生菌的食物；益生菌是对消化系统有益的活细菌，还可能会进一步改善我们的肠道微生物组。 含有益生菌的食品包括发酵食品(如开菲尔)、含有活性菌的酸奶、泡菜、康普茶、泡菜、味增和泡菜。

肠道微生物群的组成细菌

人类肠道微生物群可分为许多门类， 主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门四门组成，其中厚壁菌门和拟杆菌门占肠道微生物群的 90%。 大多数细菌存活在胃肠道中，厌氧菌主要存活在大肠中（图 3）。  

脑肠轴——肠道微生物组被称为“第二大脑”

如今已经很确定的是：肠道和大脑处于不断的双向沟通中，微生物群及其代谢产物发挥着主要作用。 迈克尔·格尔森(Michael Gershon)在他1999年出版的新书中，将消化系统称为“第二个大脑”；同时，科学家们开始意识到，人类的肠道和大脑之间存在着不断的对话，肠道微生物显著地调节着大脑功能。 

现在，人们普遍认为，肠道微生物群通过神经、内分泌和免疫途径与中枢神经系统通信，从而控制大脑功能。 研究表明，肠道微生物群在调节焦虑、情绪、认知和疼痛方面发挥着重要作用。 因此，新概念“脑肠轴(微生物群-肠道-大脑轴)”的诞生也表明，调节肠道微生物群可能是开发中枢神经系统疾病新疗法的有效策略。

肠道微生物群与COVID-19

最近有报道称， COVID-19 患者肠道微生物群组成与细胞因子和炎症标志物水平之间存在相关性。 这提示了肠道微生物组通过调节宿主免疫反应影响了COVID-19患病的严重程度。 此外，即使在病症缓解后，肠道微生物群失调也可能导致症状持续，这使我们需要了解肠道微生物是如何参与炎症和COVID-19病症的。

肠道微生物神经活性代谢产物

脑肠轴异常已成为神经疾病病理生理学的关键因素，因此越来越多的研究致力于了解肠道微生物代谢产物的神经活性潜力。 我们来了解如下主要的神经活性肠道微生物代谢产物：

神经递质

肠道微生物组产生调节大脑活动的神经递质。 大多数中枢神经系统的神经递质也存在于胃肠道中，在那里它们发挥局部效用，如调节肠道运动、分泌和细胞信号传导。 肠道微生物群的成员可以合成神经递质，如乳酸杆菌和双歧杆菌产生GABA;大肠杆菌产生血清素和多巴胺;乳酸杆菌产生乙酰胆碱(图4)。 它们通过迷走神经向大脑发送信号。

短链脂肪酸

短链脂肪酸，是在由盲肠和结肠中的细菌利用膳食碳水化合物作为底物，进行厌氧发酵产生的小分子有机化合物。短链脂肪酸很容易被大肠吸收。 短链脂肪酸参与消化、免疫和中枢神经系统功能，尽管对其影响存在不同的观点。 肠道微生物产生的三种含量最高的短链脂肪酸是乙酸、丁酸和丙酸(图5)。 已有实验证明，小鼠服用短链脂肪酸后其抑郁症状有所缓解。 发酵膳食纤维产生短链脂肪酸的革兰氏阳性厌氧菌是粪杆菌和粪球菌。 粪杆菌是一种肠道中含量丰富的微生物，对包括抑郁症在内的多种疾病具有重要的免疫作用和临床意义。

 

色氨酸代谢产物

色氨酸是参与蛋白质合成的一种必需氨基酸。 它被细菌酶(色氨酸酶)代谢分解，产生具有既定情绪调节特性的神经活性分子，包括血清素、犬尿氨酸和吲哚(图6)。 人们发现，膳食中摄入色氨酸可以调节人类中枢神经系统的血清素浓度，而色氨酸的耗竭则会导致抑郁症的加重。

乳酸

乳酸(图6)是一种主要由乳酸菌(如乳酸乳杆菌、加氏乳杆菌和罗伊氏乳杆菌)、双歧杆菌和变形杆菌发酵产生的有机酸。 乳酸可以被几种细菌转化为短链脂肪酸，从而形成短链脂肪酸库。 乳酸被血液吸收，可以穿过血脑屏障。 乳酸在大脑中枢神经系统信号传导中具有重要作用。 因为其代谢为谷氨酸的能力，它被神经元用作能量底物。 它也有助于突触的可塑性和触发记忆的发展。

维生素

肠道中的大多数细菌，如乳酸菌和双歧杆菌，合成维生素(特别是维生素B和维生素K)，作为其在大肠中的代谢的一部分。 人类依靠肠道微生物群来产生维生素。 维生素是关键的微量营养素，在人体中(包括大脑)的多种生理过程中发挥着作用。 活跃的转运体将它们带过血脑屏障。 在中枢神经系统中，维生素的作用广泛，从能量稳态扩展到神经递质的产生中都发挥着作用。 维生素缺乏会对神经功能产生显著的负面影响。 叶酸(维生素B9)是一种微生物来源的维生素，其与抑郁症的病理学密切相关。

肠道微生物组的应用前景

最近的一项创新的研究性疗法是将粪便微生物群移植，并已经在临床试验中进行了测试，非常具有治疗前景。 在过去的5年里，CAS内容合集每年收录约1000余篇与粪便移植相关的文献。 例如，据报道，粪便微生物群移植能够解决 80-90% 由对抗生素无反应的复发性艰难梭菌引起的感染。 粪便微生物群移植作为一系列疾病的潜在治疗手段急待探究，其临床试验的独特作用也正被越来越多地研究。 

目前，通过胃肠道微生物群调节肠脑轴的研究是一门新兴的创新前沿科学。 大部分可用数据是基于基础科学或动物模型，可能无法适用于有效的人类干预。 因此，特定的益生元化合物和益生菌的个体化处方，代表了理想的、个性化的营养方式和生活方式。 人们仍然对个体化处方充满希望。正在进行的进一步确定微生物组的功能和宿主-微生物的互作机制的努力，将使人们更好地了解微生物组在健康和疾病中的作用。

欢迎阅读我们近期的文章抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)的新希望，了解更多新兴趋势和疗法如何帮助抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍患者。

自疫情爆发以来，美国有超过 1140 万名儿童的 COVID-19 检测结果呈阳性，其中 4 岁以下儿童超过 160 万例，占因 COVID-19 入院总人数的 3.2%。 随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 和美国疾病控制中心 (CDC) 开始对辉瑞和 BioNTech 的 COMIRNATY® COVID 疫苗用于 5 岁以下儿童的紧急使用授权 (EUA) 安全数据进行审查，家长在搜集信息决定是否带 5 岁以下的儿童接种疫苗时，会提出若干关键问题。 虽然 5 岁以下儿童使用的剂量不同，但了解 COVID 疫苗中的成分类型可以让父母做出更明智的决定。  

对于 5 岁以下的儿童，疫苗成分是否相同？  

不完全相同；虽然辉瑞和 BioNTech COVID-19 疫苗的活性成分与目前的成人疫苗相同，但唯一的区别在于使用了称为氨丁三醇 (Tris) 的缓冲剂，可以让儿童疫苗冷藏保存更长时间。 虽然氨丁三醇听起来可能并不像是一种常见成分，但从科学角度来看，它于 1944 年被引入到全球出版文献中，并且自 1978 年以来经常被用于化妆品、血清和疫苗的制造。

另一个关键的区别在于，5 岁以下儿童分 3 次注射 3 µg 的剂量，而 5 岁及以上儿童分 2 次注射 10 µg 的剂量，12 岁及以上儿童分 3 次注射 30 µg 的剂量。   

COVID-19 疫苗的成分有多常见？

为了解一种成分的常见程度，CAS 提供了一个独特的视角。 100 多年来，每当有新的化学相关科学研究发表时，CAS 都会将这些信息收录在 CAS 内容合集™ 中，让我们可以获知一种化合物何时首次在研究中出现，同时也可以了解到随后的每一次出现。 每种化合物都有其专属登记号，因此 CAS 内容合集可以展示化合物在研究中被研究或使用的频率。 通过将 COVID-19 疫苗的每种成分与其在科学文献中的常见性联系起来，我们可以深入了解该成分在科学上的常见程度。

事实上，科学上最常见的成分也能在我们家中找到，主要是作为食品成分，有时是护肤品成分。 另一方面，在 CAS 内容合集中出现较少的疫苗成分（例如脂质）比较新，其应用更少且更特殊。 尽管如此，我们的内容也能帮助我们更好地了解这些独特的成分。

家中日常常见成分

最常见的成分很容易在我们的食品储藏柜中找到。 其中有些是单一形式，例如盐或糖，有些存在于大众食品和饮料中，例如佳得乐或果冻。 为了解 CAS 内容合集中成分的常见程度，我们考虑了全球出版物中引用其登记号的次数，并将其归类如下：

• 高：> 50,000 次
• 中：10,000-50,000 次
• 低：0-10,000 次

美国 COVID 疫苗中的常见成分（附 CAS 登记号）

成分 （CAS 登记号）	常见性	使用该成分的疫苗	常见于
乙醇 64-17-5	高	杨森	酒精饮料、洗手液
乙酸 64-19-7	高	Moderna	蒸馏白醋
氯化钠 7647-14-5	高	辉瑞 杨森	食盐
蔗糖 57-50-1	高	辉瑞 Moderna	糖
氯化钾 7447-40-7	高	辉瑞	低钠食品中的盐替代品；婴儿配方奶粉
胆固醇 57-88-5	高	辉瑞 Moderna	自然存在于人类和动物中。 常见食物，包括奶酪、鸡蛋、肉类。
磷酸二氢钾 7778-77-0	高	辉瑞	佳得乐
乙酸钠 127-09-3	高	Moderna	盐醋味薯片
聚山梨醇酯-80 9005-65-6	高	杨森	山梨醇基乳化剂：用于冰激凌，以及香皂等外用物品
一水柠檬酸* 5949-29-1	高	杨森	柑橘类水果中天然存在的酸。 无水形式用于浴弹，或作为食品添加剂增加酸味。 苏打
二水合磷酸氢二钠 10028-24-7	中	辉瑞	果冻
二水柠檬酸三钠* 6132-04-3	中	杨森	果冻、雪碧、佳得乐

* 包括含有一个或两个水分子的结晶化成分和不含水的成分。

科学上的常见成分

在这一类中，我们发现了一些更专业的成分，但仍被用于各种应用。 比起家中橱柜，这些成分更常出现于医学和/或研究中，至少几十年来都是如此。 最常见的成分是 2-羟丙基 β-环糊精 (HPBCD)，这是一种迷人的环状化合物，来自于淀粉自然形成的 β-环糊精 (BCD)。 不仅 β-环糊精本身被研究了 50,000 多次，而且其衍生的化合物有超过 26,000 种之多。 新出现的是 1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱 (DSPC)，这是一种以磷脂酰胆碱和其他卵磷脂混合物的形式天然存在于大豆等食物中的磷脂酰胆碱。 纯净形式的 DSPC，无论是分离的还是合成的，都已经在疫苗或脂质纳米粒中研究了二十多年。 Moderna 疫苗中的稳定剂氨丁三醇和盐酸氨丁三醇也被列为既定的疫苗成分和化妆品成分。

美国现有 COVID-19 疫苗中科学上的常见成分

成分 （CAS 登记号）	常见性	使用该成分的疫苗	示例
2-羟丙基-ß-环糊精 7585-39-9	高	杨森	通过酶从淀粉中自然转化得到；广泛使用的赋形剂；1984 年以来的其他疫苗
氨丁三醇 77-86-1	中	Moderna	化妆品、血清；1978 年以来的其他疫苗
盐酸氨丁三醇 1185-53-1	中	Moderna	化妆品、血清；用于治疗代谢性酸中毒；1997 年以来的其他疫苗
1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱 816-94-4	中	辉瑞 Moderna	与其他磷脂酰胆碱 (PC) 一起天然存在于大豆中的 PC；纯 DSPC 用于脂质体或脂质纳米粒；1998 年以来的其他疫苗

独特成分

不太常见的成分，是 Moderna 和辉瑞 mRNA 疫苗专用的脂质。 这些脂质可以构成脂质纳米粒 (LPN)，保护刺突蛋白 mRNA 并帮助将其安全携带到我们的细胞中。 LPN 技术已经存在了近 30 年，癌症研究在其创新中发挥着关键作用。 为了让 mRNA 疫苗投入使用，需要发现并开发合适的脂质。 需要注意的是，虽然这些脂质成分很新，但依然早于 COVID-19 疫情。

与病毒相关的粒子是疫苗中唯一真正的新成分，于疫情爆发后开发。 在辉瑞和 Moderna 疫苗中，该成分由编码 COVID-19 病毒刺突蛋白的 mRNA 链组成。 所使用的 mRNA 是以 SARS-CoV-2 为基础的原始变体；如果要推出针对冠状病毒后期变体（例如奥密克戎）的新疫苗，可以通过使用更新的 mRNA 序列来实现。 mRNA 疫苗不会对我们的细胞造成任何基因改变，因为 mRNA 只停留在细胞的胞浆中，不会干扰细胞核中的 DNA。 与 mRNA 疫苗一样，强生疫苗也是使用携带一段 DNA 的改良腺病毒-26 (ad26) 载体病毒，为细胞提供用于产生冠状病毒刺突蛋白的基因模板。 由于 mRNA 和 DNA 是 COVID-19 所特有的，因此这些成分自疫情爆发开始就已被开发出来。 使用相同 LPN 技术的类似 mRNA 疫苗自 2016 年以来就已经开始被研究，而使用 ad26 的埃博拉病毒载体疫苗也早在 2016 年就处于研发中。

美国现有 COVID-19 疫苗的独特成分

成分 （CAS 登记号）	常见性	使用该成分的疫苗	其他用途
2[(polyethylene glycol (PEG))-2000]-N,N-ditetradecylacetamide 1849616-42-7	低	辉瑞	其他疫苗研究，包括 HIV 和轮状病毒；癌症治疗
(4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) 2036272-55-4	低	辉瑞	其他 mRNA 疫苗研究，包括 HIV、流感、狂犬病、黄热病、RSV 和癌症
PEG2000-DMG：1,2-dimyristoyl-rac-glycerol，methoxypolyethylene glycol 160743-62-4	低	Moderna	靶向治疗，包括靶向化疗
SM-102：heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl) (6-oxo-6-(undecyloxy) hexyl) amino) octanoate 2089251-47-6	低	Moderna	其他 mRNA 疫苗研究，包括寨卡病毒、热带病毒和癌症疫苗
编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA	-	辉瑞 Moderna	仅 COVID-19 疫苗特有。
表达 SARS-CoV-2 刺突蛋白的无法复制的重组第 26 型腺病毒	-	杨森	仅 COVID-19 疫苗特有；腺病毒部分也被用于设计埃博拉疫苗

由于围绕 COVID-19 疫情的研究不断深入，这些独特成分在 CAS 内容合集中的常见性也一直在增长。 毫无疑问，随着时间的推移，LPN 和 ad26 病毒载体的更多用途将得到开发。

总结

COVID-19 疫苗的配方和成分已经过大量审查，但由于辉瑞和 BioNTech 针对 5 岁以下儿童的 COMIRNATY^® 的 EUA 可能还处于未决状态，因此了解其中一些成分的常见性可能有助于父母做出明智的决定。 若想要了解所有成分的详细信息，可以下载此成分表，表中成分按疫苗列出。

有关 COVID-19 的更多信息，请访问 CAS Covid-19 资源合集，查看最新数据集、生物指标检索集和同行评审文章。  

 

截至2021年12月，新冠肺炎(COVID-19)疫苗接种量已超过 80 亿剂，其中包括约2.17亿剂“加强”疫苗。 这些疫苗的主要靶点是被称为“刺突”蛋白或“S”蛋白的病毒蛋白，它在病毒入侵宿主细胞的过程中起着关键作用。

我们已了解了疫苗的重要性，与此同时， COVID-19 疗法的发展还揭示了固有无序蛋白可能起着关键的病理作用。 生物学家一直认为每个蛋白质的氨基酸序列决定其三维结构，而三维结构又决定其功能。 然而，有大量蛋白质和区域虽然缺乏固定的或有序的三维结构，但仍然表现出基本的生物活性 — 所谓的固有无序蛋白和区域（图 1）。

含有这种无序蛋白和区域的氨基酸序列，它大量存在于所有生物体和病毒中。 通过更加深入地了解SARS-CoV-2蛋白特征中这些值得注意的区域，可以加快 COVID-19 疗法的研发进展。

固有无序蛋白示例

蛋白中的“固有无序蛋白”(IDPs) 或“固有无序区域”(IDPRs)发生自然变异的情况，在自然三界中均有被发现。 它们与酶催化、变构调节、细胞信号传导、转录等重要过程有关。

固有无序蛋白和区域也在疾病中发挥作用，包括神经退行性病变、糖尿病、心血管疾病、淀粉样变性、遗传疾病和癌症。 此外，病毒蛋白通常包含与致病性相关的区域，因为它们赋予病毒蛋白轻松、混杂地与宿主蛋白结合的能力。

CAS 内容合集^TM 的检索结果(图2)表明，自2000年以来，科学家们对蛋白质科学中IDPs/IDPRs的研究兴趣一直在快速增加，并且已经开始探索其在药物设计(包括 COVID-19)中的作用。

SARS-CoV-2 中的固有无序蛋白

SARS-CoV-2 显示出病毒颗粒形态，它的 RNA 基因组被束缚在具有以下构成的颗粒中：S 蛋白，对进入宿主细胞非常重要；膜 (M) 蛋白，可促进病毒组装；离子通道小包膜 (E) 蛋白；以及核衣壳 (N) 蛋白，该蛋白与病毒 RNA 组装形成核衣壳（图 3）。

 

IDP/IDPR 在 SARS-CoV-2 蛋白质组中很少见。 事实上，SARS-CoV-2 蛋白质组表现出显著水平的结构有序（除了核衣壳 (N) 蛋白外），SARS-CoV-2 蛋白高度有序，且包含一些固有无序蛋白区域。 然而，值得注意的是，现有无序区域对病毒的功能和致病性有显著影响，因此，对抗病毒药物发现而言，这是一个很有希望的药物靶点；这种方法已被证明在确定新候选药物方面极具价值。

核衣壳 (N) 蛋白

RNA 结合 N 蛋白后可以稳定病毒颗粒内的 RNA 基因组，并调节病毒基因组的转录、复制和包装。 N 蛋白高度无序，根据预计，它的固有无序区域的平均百分比约为 65%。 这些无序区域似乎对维持核衣壳非常重要，因此可作为药物设计的靶点。 N 蛋白内的无序区域似乎对于借助“液-液相分离”过程促使蛋白质聚集也很重要，这可能是破坏应激颗粒自然形成的一种方式，对宿主细胞免疫非常重要。 因此，破坏 N 蛋白液-液相分离过程为抗病毒干预带来了希望，并为 COVID-19 的治疗药物开发提供了新的靶点和策略。

刺突 (S) 蛋白

S 蛋白像皇冠一样装饰病毒表面。 它对于病毒进入宿主至关重要（图 4），因此一直是开发 COVID-19 疫苗的常用药物靶点。 受体结合和膜融合（感染的初始步骤）均与大量固有无序区域有关。
 
有关 S 蛋白的分析表明，与 S 蛋白成熟相关的 S 亚单位裂解位点以及 S 融合肽均与 IDPR 相关。 考虑到相对于结构化蛋白质区域，非结构化蛋白质区域的蛋白水解消化速度要快得多，因此，SARS-CoV-2 S 蛋白的这种结构特异性可能具有很高的功能意义。  

在 SARS-CoV-2 病毒感染期间，刺突蛋白和 ACE2 受体的界面处可以检测到 IDPR，ACE2 受体位于与病毒结合的人体组织中。 刺突蛋白的关键残基与 ACE2 具有很强的结合亲和力，这可能是 SARS-CoV-2 传播性较强的原因之一。

因此，受体结合和膜融合（冠状病毒感染的初始和重要步骤）均与 S 蛋白中的大量固有无序区域有关。 它们是抑制 SARS-CoV-2 感染的主要靶点。  

膜 (M) 蛋白

M 蛋白是一种主要的跨膜蛋白，大量存在于病毒颗粒中。 SARS-CoV-2 具有冠状病毒中最坚硬的保护外壳之一，这可能与 M 蛋白的低固有无序 (6%) 有关，并且可能是导致病毒具有高复原力和高传播能力的原因。 事实上，各种病毒的致病性与 M 蛋白的固有无序百分比之间已经显现出相关性，无序 M 蛋白越少，病毒传染性越高。

未来展望：药物设计前沿

新型病毒与新冠疫情肆虐全球，成为当前的一大主要问题。 因此，了解病毒蛋白的结构和功能对于确定疾病预防和治疗的新治疗靶点至关重要。  

在我们刊载于《ACS Infectious Diseases》的同行评审出版物中，我们针对 SARS-CoV-2 蛋白质组总结了关于蛋白质出现固有无序的可用信息。 事实上，人们已经认识到 SARS-CoV-2 蛋白质组具有较高的结构有序性 — 只有 N 蛋白高度无序。 尽管其他 SARS-CoV-2 蛋白质的无序程度较低，但其现有的 IDPR 对病毒的功能和致病性有显著影响，对于抗病毒药物设计而言，它是一个很有希望的药物靶点。

IDP 分布广泛，并具有许多补充有序蛋白质功能的重要生物学功能。 然而，当功能失常（例如，表达错误、处理不当或调节不当）时，IDP/IDPR 往往会参与不良相互作用以及各种病理状态的发展。 事实上，许多与神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病、淀粉样变性和遗传疾病相关的蛋白质，以及大多数与人类癌症相关的蛋白质，要么是 IDP，要么含有长 IDPR。

虽然结构生物学技术可以用于药物开发，但合理的药物设计实践历来低估了靶蛋白中的固有无序。 显然，了解 SARS-CoV-2 和其他致病蛋白质组中这些区域的结构对 COVID-19 及以后的药物开发大有裨益，可进一步推动药物设计的发展。  

 

最近刊载于 Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 的一篇综述文章中，作者指出，“我们正处于一场疗法革命之中”。 文章表示，RNA 疗法在现代研究和临床开发中迅速发展，部分原因在于人们对用于治疗当前新冠肺炎的 RNA COVID-19 疫苗的兴趣。  

传统药物开发一直以所谓的小分子药物（定义为任何低分子量有机化合物）为主，这些药物在医学领域仍有许多应用。 然而，随着生物技术和分子生物学的进步，研究人员得以设计大分子药物，包括单克隆抗体、重组蛋白、寡核苷酸和基因/基因片段等候选药物。 因此，“生物制剂”已成为当今至关重要的治疗工具。 截至 2020 年初，全球十大畅销药物中有七种都是生物制剂。

此外，核酸药物设计方兴未艾，正在飞速发展。 虽然 RNA 疗法的临床开发一直以来受到效率和免疫原性等挑战的阻碍，但最近 mRNA COVID-19 疫苗的成功以及数种 RNA 药物的获批为该领域带来了巨大动力。 借助 CAS 内容合集™ 这一最大的人工收录的已发表科学文献合集，我们研究了 RNA 在现代医学中的应用。

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阅读相关 CAS 洞察报告：《RNA 衍生药物：研究趋势和发展综述》

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RNA 疗法的优势和挑战

针对“不可成药”的靶向疗法

RNA 疗法的一大优势是 RNA 药物可用于“不可成药”的分子靶向疗法，而小分子药物则很难或不可能实现这一点。 只有大约五分之一的蛋白质可以作为常用药物（包括小分子和抗体）的靶点，且传统的小分子或单克隆抗体（与蛋白质受体或酶的活性位点口袋结合，因此需要进行翻译）无法用于非编码 RNA 靶向疗法。  

易于合成

相比蛋白质，RNA 产品的制造过程简单、成本较低、速度较快，这些主要的制造优势在最近的 RNA 疫苗开发中尤为重要。 核酸策略还可通过利用哺乳动物细胞的细胞机制来应对复杂合成过程的要求，例如翻译后修饰。

此外，可以快速调整 RNA 序列，为不同靶点提供定制分子。 这大大加快了开发过程，例如实现了COVID-19 RNA 疫苗的快速开发。  

安全性和副作用

由于 DNA 药物会进入细胞核，可能整合到宿主基因组中，因此引起了安全问题。 除了编辑基因组的 CRISPR-Cas 系统 RNA 之外，RNA 不会改变基因组材料，也不会带来基因组整合的风险。  

然而，RNA 疗法可能存在特异性问题，具有副作用风险，其对降解的敏感性可能会导致药效学较差，从而使其应用变得复杂。 其中一些问题可以通过化学修饰 RNA 来应对，这也是研究的一项重点。

递送

与小分子疗法相比，RNA 疗法往往具有较大尺寸和高电荷，因此难以以天然形式在细胞内进行递送。  

RNA 疗法的研究趋势

自 1995 年以来，包含 RNA 疗法信息的期刊和专利数量稳步增加，患者数在 2001 年左右达到高峰（可能与首次使用转染编码肿瘤抗原的 mRNA 的树突状细胞进行人体临床试验有关），2020 年，相关期刊数量激增（很可能是由于人们对 COVID-19 mRNA 疫苗的兴趣所致）（图 1）。

随着新型 RNA 的发现，RNA 研究逐渐变得更加多样化，特别是在 siRNA、miRNA、lncRNA 和 CRISPR 领域（图 2）。 circRNA、外泌体 RNA、lncRNA 和 CRISPR 领域的出版物数量增长速度明显快于其他领域。 值得注意的是，2020 年，CRISPR 技术占 RNA 相关专利申请总量的 20%。 与此同时，越来越多的 CRISPR 疗法获批进入临床试验阶段。

干扰新发现 RNA 的功能被视为一种前景光明的治疗工具，可以克服传统疗法的不足之处（表 1）。

表 1：不同类型 RNA 的治疗作用

RNA 类型	治疗作用
mRNA	mRNA 疗法的基本原理涉及将体外转录的 mRNA 递送到靶细胞中，mRNA 随后在靶细胞中被翻译为功能性蛋白质，即抗体、抗原和细胞因子。
siRNA	通过靶向 mRNA 降解，siRNA 在与已知遗传背景相关的各种疾病的发病机制中介导序列特异性基因沉默。
miRNA	同时，miRNA 可能会通过介导靶向 mRNA 降解或 mRNA 翻译抑制影响几种不同靶基因的表达。
IncRNA	lncRNA 是一大组结构复杂的 RNA 基因，可以与 DNA、RNA 或蛋白质分子（组蛋白）相互作用，通过表观遗传修饰（主要通过甲基化和乙酰化）调控基因转录。
circRNA	circRNA 可以将蛋白质隔离在亚细胞区室中或在亚细胞区室之间转移蛋白质。 circRNA 失调与多种疾病有关，尤其是癌症、心血管疾病和神经系统疾病。 通常利用 circRNA 表达，执行组织特异性或细胞特异性功能获得和功能丧失方法。
piRNA	piRNA 可以与 piwi 蛋白结合形成 piRNA/piwi 复合物，从而影响转座子沉默、精子形成、基因组重组、表观遗传调控、蛋白质调控和生殖干细胞维持。
核酶	RNA 酶 — 核酶 — 是一种具有催化功能的 RNA 分子，能够以高度序列特异性的方式识别其靶点 RNA，从而下调和修复致病基因。 因此，其可用于治疗多种疾病，例如先天性代谢紊乱以及病毒感染和癌症等后天性疾病。
外泌体 RNA	外泌体是一种可能用于诊断或治疗各种病理适应症的细胞外纳米囊泡。 正在进行的研究调查了外泌体 RNA 检测在临床诊断中的潜力。 为实现治疗目的，通过靶向 RNA 的催化降解或翻译停滞，小外泌体 RNA 递送被用作高效且具有特异性的转录后基因沉默工具。
CRISPR	CRISPR-Cas9 系统是最通用且最有效的序列特异性基因编辑技术之一，可用于基因组编辑、基因功能研究和基因治疗。 迄今为止，CRISPR-Cas9 已广泛应用于治疗遗传疾病，包括杜氏肌营养不良症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血友病、听力损失和造血疾病。

 

RNA 疗法针对的是哪些治疗领域？

在研究阶段，传染病和癌症疗法增长最快，数量最多（图 3 和 4）。 新冠疫情加速了用于传染病的 RNA 药物的研究，增加了获批的疗法数量（图 4），将首个获批 mRNA 疗法推向市场。

 

解决 RNA 疗法中的挑战

RNA 化学修饰可用于防止 RNA 降解并提高靶点特异性，降低因脱靶效应而产生副作用的风险。 除了化学修饰外，递送载体（包含纳米材料）还可用于保护 RNA 不被降解并帮助将治疗药物运送到所需靶点。

根据 CAS 内容合集中的数据，RNA 修饰的使用始于 1995 年，并且一般采用较小的序列长度（图 5）。 修饰的长 18-27 个核苷酸的 RNA 占有优势，反映了这种序列长度在特定形式的 RNA（siRNA 和 ASO）中的使用。 检查获得 FDA 批准的 RNA 药物中的修饰后证实了 RNA 类型与其修饰之间的相关性。

RNA 碱基修饰

非典型核苷酸如果含有干扰氢键形成的修饰，可破坏带靶点双链体形成过程的热稳定性，从而通过限制脱靶结合来提高靶点特异性。 此外，修饰可以提高 RNA 的治疗性能。 在治疗性 mRNA（例如 COVID-19 mRNA 疫苗）中使用修饰的碱基 N1-甲基假尿苷可以促进翻译并降低对 mRNA 的细胞毒副作用和免疫反应。 辉瑞公司的 Comirnaty 和 Moderna 的 Spikevax mRNA 疫苗还使用 7-甲基鸟苷上端，通过 5' 三磷酸连接到 mRNA 的 5' 端，复制此防止 mRNA 5' 端降解的天然 mRNA 上端

核糖修饰

RNA 中核糖 2' 位置的修饰可以增加稳定性并减少脱靶效应。 2' 位最常见的修饰包括 2'-O-甲基、2'-氟、2'-O-甲氧基乙基 (MOE) 和 2'-胺。

骨架修饰

糖-磷酸骨架中磷酸基团的修饰可以通过中和可能干扰跨膜转运的负电荷来提高 RNA 递送，并增强对核酸酶的抗性，从而延长其组织消除半衰期。 使用最为广泛的骨架修饰之一是硫代修饰。

RNA 纳米载体相关研究

虽然生物屏障（免疫原性和核酸酶稳定性等）通常通过改变 RNA 的化学结构来解决，但需要额外的递送系统来攻克体内的其他屏障。 将 RNA 封装到纳米颗粒中是保护和递送 RNA 的有效途径。 目前，CAS 内容合集中有近 7,000 篇科学出版物与 RNA 递送系统相关。 RNA 载体相关研究以脂质纳米颗粒为主，紧随其后的是聚合物纳米载体（图 6）。

结论

RNA 疗法代表了一种快速扩展的药物类别，有望改变许多疾病的治疗标准。 与传统小分子和生物分子药物相比，这种疗法具有成本较低、制造相对简单并且能够靶向曾经“不可成药”的位点等几大优势。 可以通过化学修饰和 RNA 纳米载体消除或减少其在稳定性、递送和脱位点效应方面遇到的挑战。 CAS 内容合集中的检索结果表明，COVID-19 等传染病和癌症是 RNA 的关键治疗领域，且 circRNA、外泌体 RNA、lncRNA 和 CRISPR 的出版物数量增速极高，其中 CRISPR 相关研究数量正呈爆炸式增长。

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聆听专家意见

如需获得更多见解，请查看最近的 ACS 网络研讨会，了解最令当今 RNA 疗法领域领导者兴奋的研究进展。 本次小组讨论由来自不同研究背景的专家组成，包括：

• John P. Cooke 博士，RNA 疗法中心医学主任
• Robert DeLong 博士，堪萨斯州立大学纳米技术创新中心副教授
• Barb Ambrose 博士，CAS 高级信息科学家
• Ramana Doppalapudi 博士，Avidity Biosciences 化学部副总裁
• 审核人：Gilles Georges 博士，CAS 副总裁兼首席科学官

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随着越来越多的分子胶、诱导接近和靶向蛋白降解方法不断开发临床用途，这一新兴领域的前景无比光明，对于癌症、自身免疫和神经退行性疾病等治疗领域具有重要意义。 阅读我们最新的白皮书了解更多信息，其中包含独特的 CAS 见解以及对未来机遇的展望。

由于新冠肺炎 (COVID-19) 疫情，人们对病毒的认识有所提高，世界各地爆发猴痘的消息引发了许多危险信号。 猴痘是一种通常发现并局限于中非和西非的病毒。 随着这次疫情的爆发，它以不同寻常的方式在过去不容易被感染的人群中传播。 目前，非洲以外至少 19 个国家/地区出现了 300 多例确诊或疑似病例，还有更多病例正在调查中。 CAS 内容合集™ 提供了关于猴痘的独特见解、研究布局、治疗选择以及类似病毒的科学概况。   

何谓猴痘？

猴痘病毒与正痘病毒属同属于痘病毒科。 CAS 内容合集显示了猴痘病毒的系统发育学。 它与常见的儿童皮肤病传染性软疣属于同一科，与牛痘病毒和天花病毒等病毒属于同一属。 然而，它与常见的水痘病毒（水痘）无关。 猴痘于 1958 年在研究用猴子群体中首次被发现，这些猴子患上了一种类似于痘的疾病，1970 年在刚果民主共和国 (DRC) 报告了第一例人类病例。 随后在流行国家/地区以外出现的所有病例仅限于来自这些国家的旅行或受感染的进口动物。 猴痘被归类为一种人畜共患疾病，主要由动物传播给人类，反之亦然。 然而，目前的疫情已在非流行国家/地区转向人际传播，这使许多人感到困惑，也让这种罕见的疾病登上了头条新闻。

 

猴痘科学出版物概览

通过分析 CAS 内容合集（有 3 万篇相关期刊文章和专利），对正痘病毒在 20 世纪 80 年代末开始增长进行研究。 正如预期的那样，有关猴痘的出版物数量要少得多，约有 1200 篇期刊文章和专利，在 21 世纪研究初略有增加，2003 年到 2021 年保持相对稳定。

 

 

表 1. 研究猴痘病毒的前十大公司和研究所

公司和研究所	文章和专利数量
美国国家卫生研究院	38
疾病控制和预防中心	35
美国陆军传染病医学研究院	26
美国圣路易斯大学	14
罗伯特·科赫研究所	9
俄勒冈健康与科学大学	7
南伊利诺伊大学	7
Chimerix Inc.	6
拉荷亚免疫学研究院	6
犹他州立大学	6

 

猴痘如何传播？   

猴痘病毒是一种双链 DNA (dsDNA) 病毒，基因组大小约为 190 kb。 而 SARS-CoV-2 是单链 RNA 病毒，基因组大小约为 30 kb。 我们都知道，SARS-CoV-2 非常小，可被雾化，在空气中的传播距离超过 1.8 米。 相比之下，猴痘病毒要大得多，它不会被雾化，在进入空气中前的传播距离不超过一米。 猴痘病毒也不像 SARS-CoV-2 病毒那样可以在空气中停留。 长时间与受感染者面对面接触才会在空气中发生人与人传播。 它也可以通过直接接触体液或病变或间接接触病变接触过的物品（如通过衣服或床上用品）传播。 动物与人之间的传播可通过咬伤或抓伤、猎取野生动物肉以及直接或间接接触体液或病变发生。 病毒通过破损的皮肤、呼吸道或粘膜进入人体。 与 SARS-CoV-2 病毒对比，猴痘病毒的另一个优势在于，它是一种体积大得多的 DNA 病毒，变异速度要慢得多。 因此，过去和现在的疫苗都非常有效。

当前猴痘的遗传概貌

与 RNA 病毒相比，DNA 病毒通常很稳定，变异极其缓慢。 葡萄牙的研究人员于 2022 年 5 月 19 日分享了第一份基因组草案，并公布了导致此次 5 月 23 日多国爆发的猴痘病毒的另外 9 个基因组序列。 目前的基因组测序初步草案显示，当前的疫情属于标准西非毒株，与 2018 年和 2019 年尼日利亚向多个国家出口动物相关的猴痘毒株密切相关。 研究人员发现，当前的疫情很可能来自单一源头，但也与 2018/2019 年的序列不同，其具有 50 个小核酸多态性 (SNP)。 他们还发现了该暴发集群中微进化的第一个迹象，其中 7 个 SNP 的出现导致了 3 个分支的产生，包括一个由 2 个序列组成的子集群。 这两个序列子集群被确定有一个 913bp 的移码删除，这似乎与人与人之间的传播有关。 这种微进化可使该基因组序列有足够的分辨率来追踪病毒的传播，而这在其他 dsDNA 病毒中往往是不可能的。   

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猴痘疫苗接种和潜在治疗方法

虽然普通公众不能立即获得疫苗，但美国政府目前正从国家战略储备中向早期患者中的一些高风险接触者发放 JYNNEOS 疫苗。 表 2 总结并显示了目前的疫苗接种和潜在治疗方法。

表 2. 猴痘疫苗和潜在治疗方法。  

名称和 CAS 登记号	备注
疫苗接种
JYNNEOS (Imvamune/ Imvanex) *  1026718-04-6	在美国获得了预防猴痘和天花的许可。 对预防猴痘至少有 85% 的有效性。
ACAM2000*  860435-78-5	如果在扩大准入的研究性新药 (IND) 协议下使用，可用于猴痘感染者。 对 18 岁以上和天花感染高危人群进行免疫接种已获许可。
潜在治疗方法
西多福韦  113852-37-2	根据体外和动物研究证明对痘病毒的活性。 肾毒性的不良反应。
布林昔多福韦 (CMX001)  444805-28-1	根据体外和动物研究证明对痘病毒的活性。 改进了西多福韦的安全性。
特考韦瑞 (ST-246)  869572-92-9	动物研究表明，对治疗正痘病毒引起的疾病有效。 人体临床试验表明其安全性和耐受性较好，副作用较小。 虽然目前由国家战略储备储存，但只有在 IND 下才能使用。
牛痘免疫球蛋白 (VIG)	VIG 的使用是在 IND 的指导下进行的，尚未证明对治疗天花并发症有益处。 对于 T 细胞功能严重免疫缺陷的感染者，可以考虑预防性应用 VIG，因为感染猴痘后不得接种天花疫苗。

展望

世界卫生组织于 1980 年宣布天花已经根除，意味着天花根除计划在世界范围内结束。 与其他疫苗接种一样，免疫力会随着时间的推移而减弱，1980 年以后出生的人群没有接种天花疫苗，因此无法免受猴痘病毒的感染。 研究表明，在刚果民主共和国结束天花疫苗接种运动 30 年后，人类猴痘感染的发病率大幅增加。 此外，再加上对猴痘的研究较少，可能会让部分群体感到不安，但我们对同科的其他病毒进行了广泛的研究。 疫苗接种、治疗方案以及较低的传染性均表明当前疫情处于可控状态，对全球的影响将降到最低。 目前尚未确定所有暴发病例，但随着对病毒的认识和公共卫生预防措施，猴痘病毒将停止在非流行国家之间传播。   

什么是分子胶？

分子胶是一种小型化学实体。它使用一种突破性的策略，即邻近诱导靶蛋白降解 (TPD)，TPD中感兴趣的致病蛋白 (POIs) 与天然消化酶连接并被破坏（图 1）。或：分子胶是一类介导了邻近诱导的蛋白质降解 (TPD) 的小分子化合物，在这个过程中，降解剂介导的靶蛋白 (protein of interest, POI) 与天然消化酶链接并被降解（图 1） 这种方法有效地将 POI“粘附”或连接到泛素 - 蛋白酶体系统的 E3 泛素连接酶，该系统通常作为细胞垃圾处理系统。 这种方法创造了全新模式的新型治疗剂，具有令人兴奋的对抗各种严重疾病的潜在活性，如癌症、炎症和免疫疾病以及感染，其中许多疾病是由致病蛋白的异常表达造成的。 在人类基因组中有超过 600 个 E3 泛素连接酶被编码，到目前为止，只有少数使用 TPD 方法被开发，因此有相当大的潜力开发出更多的此类酶。

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2022 年 10 月 5 日下午 2 点，Neomorph 公司首席执行官 来自Dana-Farber的专家 和 CAS 专家在 ACS 线上研讨会上探讨了分子胶、靶向蛋白降解和诱导接近的新趋势。  点此注册。

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蛋白质降解剂的优势在于它们通过瞬时结合而不是竞争性占据起作用，并在促进 POI 多泛素化后解离。 因此，单个降解剂可以破坏致病蛋白质的许多拷贝，从而在低剂量下高效靶向先前认为的“不可成药”蛋白。 蛋白质抑制剂药物可以阻断致病性蛋白的活性位点，而降解剂则可以去除致病性蛋白的所有功能，从而提高对 POIs 的敏感性，并更好地影响非酶蛋白相互作用。

在过去的二十年中，利用泛素驱动的天然蛋白降解来实现治疗目的的 TPD 化合物的开发取得了长足的进展。 Proteinix 于 1999 年申请了首个将 POI 连接到 E3 连接酶的治疗性嵌合降解剂的专利。 随后进行了一项概念验证研究，其中一种癌症相关蛋白被蛋白降解靶向联合体 (PROTAC) 成功降解。 早期 PROTACs 为大分子结构；2008 年发表了第一篇利用 nutlin-3 招募 MDM2 的小分子雄激素受体 (AR) 降解剂的报告。 随后小分子模拟 HIF1α 肽的发现加速了小分子 PROTACs 的合理设计。 到目前为止，很少有邻近诱导的 TPDs 达到临床测试，但有两种针对雄激素和雌激素受体的 PROTACs（ARV-110 和 ARV-471）已进入临床II期试验，还有许多其他药物正在开发中。

分子胶与 PROTACs 具有不同的特性。 分子胶是一种小分子，它们与各种难以预测的靶蛋白相互作用，通过诱导和增强两种蛋白质的相互作用显示出不同的生物活性，否则两种蛋白质之间不会显示出内在的亲和力。 PROTACs 是由两个部分组成的二价分子，一个与 POI 结合，另一个与 E3 连接酶结合，通过连接子连接。 与 PROTACs 相比，分子胶体积更小，预计具有比 PROTACs 更好的药理学性质、更高的膜通透性、更好的细胞摄取和更好的血脑屏障穿透能力。 分子胶的发现主要依赖于偶然性，但针对无成药性的蛋白质的合理设计方法正在不断出现。 在初步发现后，后续的发现途径还包括继续进行骨架（或核心结构）定义、优化和验证（表 1）。

表 1. 分子胶降解剂的发现途径与结构导向药物设计：
 

Initial Discovery	Scaffold Definition
Serendipitous High throughput screens (HTS) Data mining	Crystallography Molecular Docking Structure activity relationship (SAR) studies

 

Optimization	Validation
Protein-protein interaction assay of scaffold analogs E3 ligase dependent activity assay of scaffold analogs	Binding assays Biochemical methods validating target degradation  Cell-based activity assays Molecular docking analysis Crystallography

人们发现了各种类型的分子胶；最著名的可能是沙利度胺 (thalidomide) 及其类似物，以及针对 E3 连接酶脑的来那度胺 (lenalidomide) 和泊马度胺 (pomalidomide)。 分子胶已被确定具有多种其他作用机制，包括自噬介导的蛋白降解、MEK 亚复合物稳定、KRAS 突变体抑制、α-微管蛋白聚合稳定和 FK 506 结合蛋白 12 (FKBP12) 降解。  

分子胶研究概况-如 CAS 内容合集 (CAS Content Collection™) 所示

CAS 内容合集™ 是全球最大的利用科学家人工标引的已发表科学信息内容合集，适用于对全球科学出版物进行定量分析，如：发表时间、研究领域、配方、应用以及化学成分等。 为了评估分子胶研究的最新进展，尤其是在药物化学和药物发现方面，一份新的 CAS 洞察报告分析了 2012 至2021 年间 CAS 内容合集中发表的相关数据。 在此期间发表的与蛋白质降解剂剂相关的文章和专利数量呈爆炸式增长（图 2）。

关于蛋白质降解剂的期刊出版物主要来自美国、中国、英国、日本、德国等（表 2A）。 丹娜—法伯癌症研究所 (Dana-Farber) 和邓迪大学 (Dundee) 发表了最多的 TPD 相关期刊文章（表 2B）。 中国和美国的蛋白降解物相关专利申请数量最多（表 2C）。 表 2D 列出了经常发表 TPD 相关文章的期刊，突出了 TPD 在医学研究中的重要性；《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry) 和《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry) 的发表 TPD 相关文章最多。

表 2. 发表 TPD 相关期刊文章的主要国家 (A)、组织 (B) 和科学期刊 (D)，申请 TPD 相关专利的主要国家 (C)。

在出版物中，最常见的 TPD 类型是小分子 (85.8%)，其次是生物序列 (7.7%)，包括多肽、蛋白质、核酸和盐（图 3 左）。 这表明早期基于肽的蛋白质靶向嵌合分子发生了变化。 蛋白质降解剂是通过多步化学反应合成的，这解释了在文献分析结果中为何 SPN（合成制备）和 RCT（反应物）的物质量占多数的原因（图 3，右图）。 CAS 内容合集从专利中标引了大量化合物。

在文献分析中发现，CRBN、VHL 和 MDM2 是最常用的 E3 连接酶类型，用于招募 TPDs，以诱导泛素化以及随后的靶蛋白在癌症，炎症，神经退行性，自身免疫性和传染病中的蛋白酶体降解（表 3）。

表 3. CAS 内容合集中三种使用最为广泛的 E3 连接酶的蛋白质降解剂相关出版物数量与靶向疾病的相关性。 表中百分比由这三种蛋白质降解剂相关出版物数量除以与蛋白质降解剂相关出版物总数计算得出。

2017-2021 年间，关于 PROTACs 和 E3 泛素连接酶的出版物数量最多，其次是脑蛋白酶 (Cereblon)、蛋白酶体和泛素化（图 4A）。 关于分子胶和蛋白质降解剂的文献数量较少，但从 2019 年开始呈现文献量和研究兴趣呈爆炸性增长。 其他概念词包括泛素化、E3 连接酶、脑蛋白酶、PROTAC 和蛋白酶体，也在 2017-2021 年间持续强劲增长（图 4B）。

对 CAS 内容合集中蛋白质降解剂靶向疾病的分析显示，大部分 (44%) 的出版物与各种癌症（如乳腺癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤和白血病）相关。 此外，感染性疾病 (11%)、神经退行性疾病 (10%)、炎症性疾病 (10%)、自身免疫性疾病 (8%)、代谢性疾病 (6%) 和心血管疾病 (5%) 的比例也很高（图 5）。

分子胶——已发现的和正在发展的

文献分析已知的分子胶类型和结构的数量已经相当可观，而且还在增长。 研究最为广泛的分子胶是结合 E3 连接酶 CRBN 的小分子和结合 DCAF15 的芳基磺酰胺。 其他通过各种非 E3 连接酶作用机制诱导蛋白质降解的分子胶包括自噬介导的蛋白质降解、蛋白质-蛋白质相互作用稳定化、KRAS 突变体抑制、微管聚合稳定化和雷帕霉素哺乳动物靶标 (mTOR) 抑制。 此外，研究还发现许多天然化合物（如环孢菌素 A 和萨菲菌素 A）可用作分子胶。 这些研究进展表明分子胶方法得到了极大扩展，可能具有更广泛的作用范围。

虽然已经确定了许多分子胶，但迄今为止，只有少数几种的临床疗效经过评估，获得监管部门批准的就更少了。 全球多家公司都有一系列分子胶产品处于临床前开发阶段，以用于治疗各种癌症、神经退行性疾病和炎症。 这些公司的简介如下：

• 珃诺生物 (Ranok，中国杭州) — 候选药物 RNK05047 于 2022 年上半年进入临床试验，用于治疗实体瘤和淋巴瘤
• Monte Rosa Therapeutics（美国马萨诸塞州波士顿）— 为其靶向 GSPT1 治疗肿瘤及其他疾病的主要项目开展了一系列活动以通过新药研究申请 (IND)。 IND 申请将于 2022 年年中提交给 FDA。 其他靶向实体瘤/液体瘤、自身免疫病和血液疾病的分子胶仍处于药物发现阶段
• Plexium/与 Amgen 合作项目（美国加利福尼亚州圣地亚哥）— 用于治疗免疫疾病和癌症的靶向 IKZF2 的 cereblon 分子胶处于先导化合物优化阶段
• Frontier Medicines/与 AbbVie 合作项目（美国加利福尼亚州旧金山）— 靶向难治免疫和肿瘤靶点的小分子共价药物处于药物发现阶段
• f5 Therapeutics（美国加利福尼亚州圣地亚哥）— 有针对多种不同癌症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化治疗的候选分子
• Ambagon Therapeutics/与百时美施贵宝和默克合作项目（美国加利福尼亚州圣卡洛斯）— 五种早期发现的肿瘤治疗化合物处于药物发现阶段
• Amphista Therapeutics（英国伦敦）— 具有非 E3 连接酶作用模式的癌症治疗
• Proxygen/与 Boehringer Ingelheim 合作项目（奥地利维也纳）— 药物发现阶段，旨在治疗肺癌和胃肠道癌症
• Neomorph/与 Dana Farber 癌症研究所合作项目（美国加利福尼亚州圣地亚哥）— 药物发现阶段，以推进其针对不可成药靶点的分子胶开发流程
• Seed Therapeutics/与 Lilly 合作项目（美国纽约州纽约）— 药物发现阶段，具有分子胶候选开发流程，旨在治疗癌症、神经退行性疾病和传染病。 他们的先导化合物靶向 KRAS 癌基因
• Pin Therapeutics（韩国首尔）— 药物发现阶段
• Venquis Therapeutics（美国加利福尼亚州圣地亚哥）— 药物发现阶段，旨在治疗癌症和退行性疾病
• IRB Barcelona/与 Almirall 合作项目（西班牙巴塞罗那）— 药物发现阶段，旨在治疗皮肤病
• 上海达哥生物科技有限公司 （中国上海）— 靶向癌症、炎症性疾病和代谢性疾病靶点的分子胶处于开发流程。 候选肿瘤分子胶处于先导化合物优化阶段
• Triana Biomedicines（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）— 最近于 2022 年 4 月开始研究，旨在建立设计合理的分子胶开发流程，以治疗未充分解决的疾病
• Evotec/与 BMS 合作项目（德国汉堡）— 药物发现阶段，以推进分子胶降解剂开发流程

其他几家公司/机构也有一系列分子胶化合物处于临床开发的各个阶段，前景光明，旨在治疗多种不同的实体瘤和液体瘤以及炎症和自身免疫病，如系统性红斑狼疮（图 6）。

分子胶用作治疗药物的前景 — 能否解决未得到满足的医疗需求？

利用分子胶诱导靶向蛋白接近降解酶（否则不会发生紧密接触）的方法十分令人兴奋，有可能创造出大量高度新颖的治疗药物，实现多种严重疾病的治疗。 难点在于现在要通过识别具有有用活性的候选化合物并将其发展为临床可用产品来开发 TPD 方法。   

分子胶的作用机制及其设计原理尚不清楚，需要进一步研究，以创造出新型化合物并加以充分利用。 新型分子胶的发现方法很大程度上依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。 还需要高效、合理的设计策略来促进更有效的新型化合物开发，并评估其在不同适应症中的活性。 要从偶然发现发展为合理设计，我们需要能够模拟和预测分子胶结合的计算工具以及结晶方面的进步，从而增进对蛋白质对接的理解。

CAS 内容合集检索结果表明，利用分子胶诱导蛋白质降解引起了广泛研究兴趣，相关研究文章和专利出现爆发性增长。 虽然 E3 连接酶靶向化合物仍占据主导地位，但非 E3 连接酶化合物和一些天然分子胶降解剂也备受关注，这表明存在多种潜在试剂。 在不久的将来，可能会出现更多使用这种方法的治疗药物，有望解决多种未得到满足的医学需求，因此分子胶的前景十分光明。

下载我们的 CAS 洞察报告，了解分子胶降解剂的爆发性增长及其治疗应用，以及相关研究在过去十年中的演变过程。