La inteligencia artificial (IA) y el aprendizaje automático han crecido exponencialmente a lo largo de la última década, pero ¿cómo ha evolucionado el campo de la química con esta tendencia emergente?  En el informe técnico reciente de CAS "Inteligencia artificial en la química: panorama actual y oportunidades futuras", exploramos el panorama de la IA y la química usando nuestras propias tecnologías para identificar las tendencias de las publicaciones y las patentes.

Hemos revelado las áreas de la química que están liderando los avances en el ámbito de la IA y también las que tienen un gran potencial que se podrá materializar con la adopción de estas tecnologías.

Cuando se produce una pandemia, el reposicionamiento de medicamentos se convierte en un factor fundamental para acelerar el desarrollo de tratamientos. Sin embargo, reunir toda la información esencial y las conexiones relativas a nuevas proteínas, nuevos virus, dianas, vías y datos clínicos puede suponer todo un reto. CAS aprovecha sus exclusivas relaciones con la comunidad científica mundial para elaborar novedosos gráficos de conocimiento que identifican los candidatos clínicos idóneos para su reutilización en tratamientos de la COVID-19.

Este informe gratuito de CAS Insights describe en detalle el Gráfico de conocimiento biomédico de CAS y explica cómo lo hemos utilizado para encontrar soluciones a un problema real: la búsqueda de medicamentos para la COVID-19.

Acelerar las oportunidades para encontrar nuevos tratamientos para la COVID-19

Actualmente hay pocos tratamientos aprobados para tratar la COVID-19, pero, dado que desarrollar tratamientos nuevos puede llevar décadas y costar miles de millones de dólares, ¿se podrían reposicionar algunos medicamentos ya existentes para usarlos como nuevos tratamientos? El informe más reciente de CAS Insights muestra cómo revelan los gráficos de conocimiento de CAS nuevos conocimientos e informaciones que identifican algunos medicamentos que se podrían reposicionar.

El reposicionamiento de fármacos es esencial para desarrollar tratamientos con más rapidez, pero recopilar toda la información y las conexiones importantes de los nuevos virus, proteínas, dianas y vías, junto con la información clínica, puede resultar difícil. En esta entrada veremos cómo pueden ayudar los gráficos de conocimiento de CAS a identificar los candidatos clínicos con más potencial para el reposicionamiento como tratamientos para la COVID-19.

¿Qué es un gráfico de conocimiento? 

Un gráfico de conocimiento combina datos de fuentes dispares para crear un modelo de un área concreta. Describe los datos en forma de nodos y aristas. Los nodos representan cada punto de datos y las aristas, las relaciones que existen entre ellos. La imagen siguiente proporciona un ejemplo simplificado de un gráfico de conocimiento que predice los fármacos que podrían inhibir la inflamación vascular. 

Figura 1. Ejemplo de un gráfico de conocimiento que muestra las conexiones entre los datos por medios de nodos y aristas.

Las bases de datos tradicionales permiten ver únicamente las conexiones directas (inhibidores directos del factor de transcripción STAT3), pero un gráfico de conocimiento puede mostrar conexiones de datos más profundas. En este ejemplo, el gráfico de conocimiento presenta inhibidores que actúan en puntos posteriores del proceso.

Un análisis profundo de la COVID-19: descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas

CAS Biomedical Knowledge Graph combina datos seleccionados por expertos en CAS Content Collection^TM con datos biomédicos disponibles públicamente. 

Contiene datos de alta calidad de más de 6 millones de moléculas pequeñas, 24 000 enfermedades y 26 000 genes víricos y humanos. Un gráfico de conocimiento revela información que no sería posible obtener con los métodos de investigación tradicionales. 

Nuestra estrategia incluyó dos componentes básicos para encontrar posibles tratamientos farmacológicos para la COVID-19:

• Los científicos de CAS identificaron 20 procesos biológicos vinculados a la COVID-19. Entre estos procesos se incluyeron la coagulación de la sangre, la entrada del virus y la endocitosis. Un nodo de la enfermedad representaba la "tormenta de citocinas", un aspecto importante de los casos graves de COVID-19.
• Cambios en la expresión de los genes documentados en la bibliografía. En concreto, genes cuya expresión se potencia significativamente con la infección por SARS-CoV-2. Se usaron para identificar procesos biológicos relevantes y los procesos asociados con 4 o más de estos genes. Entre estos procesos se incluyeron la respuesta inflamatoria, la angiogénesis y la regulación negativa de la transcripción de ARN.

Figura 2. Diagrama que describe la estrategia de dos componentes empleada para identificar posibles fármacos de moléculas pequeñas para tratar la COVID-19.

Con la ayuda del gráfico de conocimiento, identificamos:

• Las moléculas pequeñas que tienen relaciones de inhibición o activación con estos procesos biológicos
• Las moléculas pequeñas que inhiben los genes cuya expresión se ve potenciada por la infección

El análisis identificó 1350 moléculas pequeñas que podrían tener potencial para el reposicionamiento como tratamiento de la COVID-19.

Evaluación de nuevos posibles tratamientos para la COVID-19

Una vez identificadas las moléculas con potencial, evaluamos la fuerza de sus conexiones y aumentamos sus puntuaciones proporcionalmente. Lo hicimos utilizando un nuevo método algorítmico para clasificar cada molécula. La ecuación evaluó las relaciones existentes entre las moléculas pequeñas y las interacciones con los genes y los procesos biológicos identificados en nuestro método de dos componentes. 

Por ejemplo, una tormenta de citocinas se consideró una conexión importante. A continuación, evaluamos las relaciones existentes entre las moléculas pequeñas y las interacciones con los genes y los procesos biológicos identificados en nuestro método de dos componentes. Se asignaron incrementos de la puntuación a conexiones importantes, como la tormenta de citocinas y las moléculas pequeñas que tienen una relación de activación con los genes, dado lo infrecuentes que son estos casos.

De este modo, pudimos confeccionar una tabla de clasificación con todas las moléculas pequeñas y presentamos las 50 con mayor puntuación en el informe técnico. En la figura 2, puede ver los 10 fármacos candidatos que recibieron una puntuación mayor en los resultados. El tamaño del nodo es proporcional al número de conexiones con otros modos.

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Figura 3. Diagrama de red que muestra la conexión de los 10 fármacos candidatos con las puntuaciones más altas en los resultados. El tamaño del nodo es proporcional al número de conexiones con otros nodos.

De los 50 fármacos con puntuaciones más altas identificados en la tabla de clasificación, 11 se están estudiando actualmente en ensayos clínicos como tratamientos para la COVID-19. Esto valida nuestros resultados. 

Nuestro gráfico de conocimiento biomédico revela cuatro clases de fármacos que se han relacionado anteriormente con el SARS-CoV-2 o con los mecanismos de infección generales de los virus.  Las cuatro clases de fármacos son:

Inhibidores de cinasa

Esta fue la mayor clase de fármacos encontrada en nuestros resultados. Las cinasas participan en casi todos los procesos biológicos y sus actividades se desregulan en muchas enfermedades. Los receptores de tirosina cinasa intervienen en la entrada de muchos virus en las células. Entre los inhibidores de cinasa identificados, se incluyen los que afectan a los receptores de tirosina cinasa, como los receptores EGF, FGF, PDGF y ALK, además de las tirosinas cinasas no receptoras, como la tirosina cinasa de Bruton. En el gráfico de conocimiento también se identificaron inhibidores de serina-treonina cinasa que actúan sobre los receptores B-RAF, PKC, PIM y GSK-2beta. 

Inhibidores de histona deacetilasa (HDI)

Los HDI regulan la expresión de los genes reduciendo la desacetilación de las histonas. Los HDI reducen la expresión tanto de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) —el principal receptor del SARS-CoV-2 en la superficie celular— como de la glucosiltransferasa de ABO, una enzima que ayuda a regular el tipo de sangre, un factor de riesgo conocido para la COVID-19. Los HDI también regulan varias de las quimiocinas y citocinas que intervienen en la respuesta inmunitaria a la COVID-19. Por tanto, parece lógico que esté entre los resultados.

Agentes reguladores de microtúbulos

Los microtúbulos son filamentos compuestos por subunidades de tubulina. Algunos estudios han mostrado que las proteínas del SARS-CoV-2 interactúan con los microtúbulos o con proteínas asociadas a los microtúbulos. Nuestros resultados revelaron que los agentes que regulan los microtúbulos, como docetaxel, colchicina y mebendazol, pueden ser útiles para detener la infección por SARS-CoV-2. La colchicina ya se está estudiando en varios ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Inhibidores de la proteasa

De los inhibidores de la proteasa identificados, la mayoría resultaron ser inhibidores de proteasomas. Varios estudios han mostrado que el sistema ubiquitina-proteasoma participa en la replicación del virus y en la tormenta de citocinas en diversas enfermedades, incluidas las asociadas con los coronavirus. Los inhibidores de la proteasa son una elección lógica para la exploración relacionada con la COVID-19. De hecho, varios de estos inhibidores ya se están investigando como posibles tratamientos para la COVID-19. Algunos de ellos aparecieron en nuestros resultados, como bortezomib, carfilzomib y saxagliptina.

El poder de las conexiones

La metodología de nuestros gráficos de conocimiento mejora la identificación de candidatos farmacológicos para el tratamiento de la COVID-19 y tendrá un gran valor para el descubrimiento de fármacos en otras enfermedades, como el alzhéimer, el párkinson, los trastornos autoinmunitarios, el cáncer e incluso algunas enfermedades raras. Nuestros gráficos de conocimiento son ampliables y modulares y ofrecen un gran valor para todas las áreas de la ciencia, como la química, la nutrición y las energías renovables. Las oportunidades son innumerables.

Nanopartículas lipídicas: sistemas de administración de medicamentos versátiles y sofisticados

Desde el descubrimiento de los liposomas de primera generación en la década de 1960, las nanopartículas lipídicas (NPL) han evolucionado muchísimo. Las nanopartículas lipídicas se usan principalmente como vehículos terapéuticos en la industria farmacéutica, aunque tienen aplicaciones en otros campos, como el de la captura de imágenes médicas, la cosmética, la nutrición y la agricultura, si bien a menor escala. 

Desde hace décadas, las nanopartículas lipídicas se usan con frecuencia en el sector farmacéutico. Comparadas con otros sistemas de administración de vacunas y genes, son más fáciles de fabricar, menos inmunogénicas y pueden transportar cargas útiles mayores, lo que las convierte en portadoras eficaces y eficientes para distintos tipos de tratamientos, como los de moléculas pequeñas, proteínas y ácidos nucleicos. 

Recientemente, las nanopartículas lipídicas captaron la atención internacional por su papel en dos vacunas de ARNm aprobadas para la COVID en las que facilitan la administración precisa del ARNm, lo que las convierte en una tecnología de vanguardia en el ámbito de las plataformas vacunales. Al margen de los tratamientos basados en el ARNm, las nanopartículas lipídicas pueden desempeñar un papel esencial en otras áreas terapéuticas. De hecho, ya se han aprobado varias nanopartículas lipídicas para la administración de tratamientos para diversas patologías (figura 1). En esta entrada, exploraremos brevemente el uso de nanopartículas lipídicas en los tratamientos antineoplásicos.

Aplicaciones de las nanopartículas lipídicas en los tratamientos antineoplásicos

CAS Content Collection™ nos ha permitido revisar la distribución de las áreas de tratamiento que usan formulaciones con nanopartículas lipídicas (figura 2). Hemos comprobado que los efectos de los tratamientos antineoplásicos concentran la mayor proporción del uso de los fármacos a base de nanopartículas lipídicas (un 46 %), lo que indica su importante papel en esta área. El uso más frecuente de las formulaciones antineoplásicas con nanopartículas lipídicas se da en el cáncer de mama (>25 %), seguido del cáncer de ovario y el cáncer de pulmón (ambos con un 10 %).  

Las nanopartículas lipídicas se han asociado con numerosos beneficios terapéuticos que las hacen idóneas para la administración de fármacos antineoplásicos:

También se ha comprobado que las nanopartículas lipídicas mejoran la eficacia de los tratamientos antineoplásicos por medio de lo que se conoce como efecto de permeabilidad y retención (EPR) aumentadas. Las nanopartículas lipídicas pueden atravesar fácilmente los vasos sanguíneos del tumor a causa de su mayor permeabilidad, debida a una angiogénesis rápida, pero defectuosa. Esto favorece una acumulación selectiva de nanopartículas lipídicas en los tumores cuando se administran por vía intravenosa mediante una inyección directa, aunque los datos varían de unas vías de administración a otras. Además, el drenaje linfático disfuncional de los tumores mejora la retención de las nanopartículas lipídicas, cuya acumulación hace posible la liberación selectiva de agentes antineoplásicos en el interior de las células tumorales.   

A fin de entender mejor la aplicabilidad de las nanopartículas lipídicas en diferentes tratamientos, se usó CAS Content Collection™ para correlacionar los distintos procesos de formulación de nanopartículas lipídicas con los tratamientos en los que se pueden aplicar: se descubrió que los inmunoliposomas y los liposomas furtivos eran los tipos de nanopartículas lipídicas más frecuentes para los tratamientos antineoplásicos.  

Un ejemplo de un tratamiento antineoplásico con liposomas furtivos muy eficaz es DOXIL^® (inyección de doxorubicina HCl liposomal), el primer fármaco liposomal desarrollado para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, el mieloma múltiple y el sarcoma de Kaposi asociado al VIH. Las nanopartículas lipídicas usadas en DOXIL^® emplean el efecto EPR para superar las propiedades cardiotóxicas del potente agente antineoplásico, la doxorubicina, mientras que las nanopartículas estabilizadas con ésteres alargan el tiempo de circulación en el plasma humano.

En cuanto a la investigación actual y futura, varios ensayos clínicos de fase I/II están estudiando actualmente formulaciones de nanopartículas lipídicas como dianas de inmunoterapia del cáncer en diversos tumores sólidos, como el melanoma, el glioblastoma en adultos, el cáncer gastrointestinal y el cáncer genitourinario, por mencionar solo algunos, lo que pone de manifiesto el amplio uso clínico de estos tratamientos.  

Los liposomas sensibles a estímulos son otra tecnología que se está investigando para mejorar la administración de fármacos en tumores. Están diseñados para liberarse en ellos cuando se dan determinados estímulos fisicoquímicos o bioquímicos. Ejemplos de esto son la doxorubicina (estímulos: temperatura/pH), 5-fluorouracilo (estímulo: campo magnético) y AMD3100 (estímulo: irradiación con láser). 

 

El futuro de las nanopartículas lipídicas en el campo emergente de la nanomedicina 

El campo de la nanomedicina ha experimentado importantes avances como tratamiento farmacológico moderno con numerosas aplicaciones que van más allá del cáncer. La nanomedicina ha ayudado a mejorar la eficacia, la capacidad selectiva y la biodistribución de los sistemas de transporte de medicamentos convencionales reduciendo a la vez sus limitaciones.  

Con toda probabilidad, el uso de nanopartículas lipídicas en medicina se seguirá ampliando y es especialmente prometedor en la medicina genética, en la que la edición genética, el desarrollo de vacunas y la inmunooncología requieren la capacidad de introducir ácidos nucleicos en las células de un modo eficiente. Se están desarrollando diseños de nanotransportadores más sofisticados y multifuncionales para responder a las necesidades de medicamentos personalizados; es decir, la correcta administración de un fármaco con independencia de las barreras biológicas relacionadas con la edad, el estado de la enfermedad y las enfermedades concurrentes que pueda tener el paciente.  

Las nanopartículas lipídicas, en constante desarrollo, son sin duda una de las áreas más ventajosas y prometedoras de la nanotecnología moderna.

Tenchov R, et al. Lipid nanoparticles - From liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement. ACS Nano. 28 de junio de 2021. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. Publicado en línea con anterioridad a la versión impresa. 

Varios ensayos clínicos recientes han mostrado que algunas drogas psicodélicas recreativas como el LSD (dietilamida de ácido lisérgico); la MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina), también conocida como "Molly"; y la psilocibina, a veces denominada "hongos", tienen resultados positivos cuando su dosificación y su administración se controlan adecuadamente. Tratándose de un problema cada vez más extendido en todo el mundo y para el que a lo largo de los últimos treinta años no han aparecido nuevas clases de antidepresivos, ¿podrían ser las drogas psicodélicas una herramienta más en la lucha contra la depresión y el TEPT?  

¿Por qué importa la salud mental? Un problema creciente y también una oportunidad

Una población sana es la piedra angular de una economía próspera y floreciente. Sin embargo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 280 millones de personas sufren de depresión y aproximadamente 284 millones de personas han padecido trastorno de estrés postraumático (TEPT) en todo el mundo. Sabemos que la enfermedad mental afecta negativamente a la capacidad de las personas para trabajar y puede limitar mucho su participación en el mercado laboral.  De hecho, la depresión es la primera causa de discapacidad en todo el mundo y, con unas tasas de remisión de entre el 20 y el 30 % para el TEPT, la población que necesita atención va en aumento.   

Sobran por tanto argumentos para defender la urgencia de hacer frente a esta crisis creciente de la salud mental. Las tasas de enfermedad mental entre los adolescentes y los jóvenes se han incrementado considerablemente a lo largo de la última década, y la pandemia de COVID ha acelerado este efecto. A pesar de ello, no ha habido avances importantes en las investigaciones ni una revolución de los tratamientos empleados para aliviar este problema.  De hecho, muchas de las grandes corporaciones farmacéuticas han interrumpido sus iniciativas de investigación y desarrollo de fármacos para el tratamiento de los trastornos mentales y han reducido su inversión en programas de investigación de neurociencia a causa del alto nivel de riesgo y las elevadas tasas de fracaso de los ensayos clínicos.

La situación actual: resistencia al tratamiento con los antidepresivos existentes 

Hace más de treinta años que no aparece una nueva clase de medicamentos antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el Prozac, son desde hace décadas la principal clase de medicamentos antidepresivos. La serotonina es una hormona esencial que activa los receptores de serotonina de ciertas regiones del cerebro para estabilizar nuestro estado de ánimo, nuestros sentimientos y nuestra felicidad (figura 1). 

Los medicamentos ISRS inhiben el proceso de recaptación de la serotonina (5-HT) en las sinapsis neuronales con el fin de incrementar el nivel de serotonina en dichas sinapsis (figura 1). Sin embargo, tras muchos años de uso, numerosos pacientes han desarrollado resistencia a estos medicamentos, lo que se está traduciendo en una gran demanda de nuevos tipos de tratamientos. ¿Podrían ser las drogas psicodélicas uno de ellos? 

Resultados prometedores en los primeros ensayos clínicos

Desde 1990, ha aumentado el interés por las investigaciones relacionadas con las drogas psicodélicas a causa de los avances en las técnicas de neuroimagen, que han permitido a los investigadores vincular estas drogas con resultados palpables en un entorno experimental. Estas drogas son una clase de sustancias alucinógenas que producen su efecto neurológico enlazándose a algunos de los receptores de neurotransmisores (receptores que detectan las señales químicas entre las neuronas). Tras el consumo, provocan cambios en la percepción, el estado de ánimo y el proceso cognitivo de las personas, y pueden inducir en el consumidor un viaje mental que lo aleja de la realidad, lo que se conoce como “viaje psicodélico”. Estas drogas son compuestos químicos orgánicos, ya sea sintetizados o extraídos de fuentes naturales.

Dada la creciente concienciación sobre los problemas de salud mental y ante el hecho de que los tratamientos actuales resultan insuficientes, las drogas psicodélicas se están revalorizando como herramientas para tratar diversos trastornos mentales. Aquí analizaremos tres drogas psicodélicas cuyos ensayos clínicos se encuentran actualmente en sus últimas fases:  

• Psilocibina (hongos) para el tratamiento de la depresión resistente a los medicamentos en ensayos de fase 2,
• Dietilamida de ácido lisérgico (LSD) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en ensayos de fase 2 y
• 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), un ingrediente esencial de la droga comúnmente conocida como éxtasis o Molly, para el tratamiento de pacientes de TEPT en ensayos de fase 3.

El potencial de multiplicación de la psilocibina

Una vez ingerida, la psilocibina se convierte en la forma farmacológicamente activa de la psilocina (figura 2) y su estructura química es muy similar a la de la serotonina, lo que le permite actuar como receptor agonista de la serotonina. Las únicas diferencias entre las estructuras son las posiciones de los grupos hidroxilo y metilo (figura 3). Tras la ingestión, la psilocibina produce cambios profundos en la conciencia con alucinaciones visuales y auditivas que se prolongan durante varias horas. 

Un ensayo clínico aleatorizado mostró la eficacia de la terapia asistida con psilocibina para producir efectos antidepresivos potentes, rápidos y sostenidos en pacientes con trastorno depresivo mayor. Actualmente, la psilocibina se está estudiando en un ensayo clínico de fase 2 como tratamiento para el trastorno depresivo mayor. Además, en varios estudios piloto de la psicoterapia asistida con psilocibina también se han detectado beneficios en el tratamiento de la adicción al alcohol y a la nicotina. 

 

 

Primeros resultados mostrados por el LSD

Como la psilocibina, el LSD también se puede extraer de algunos hongos. Sin embargo, fue sintetizado antes químicamente por el científico suizo Albert Hofmann en 1938. El efecto psicológico del LSD se investigó exhaustivamente entre 1950 y 1970. Durante aquel periodo, muchas publicaciones describieron cambios conductuales y de personalidad positivos en pacientes con diversos trastornos psiquiátricos. También se observó que el LSD, administrado en combinación con otros fármacos adecuados, podía reducir el dolor, la ansiedad y la depresión en pacientes con cáncer avanzado.

Como la psilocibina, el LSD funciona principalmente como receptor agonista de la serotonina por su similitud estructural con ella (figura 4). No obstante, su papel en los mecanismos de las interacciones entre la activación del receptor, las alteraciones cognitivas y la inducción de las alucinaciones resultantes sigue siendo poco conocido. A pesar de ello, los beneficios del uso del LSD para tratar diversas enfermedades mentales se están investigando actualmente en varios estudios clínicos piloto. Especialmente prometedor es un ensayo clínico en fase 2 en el que se está probando el uso de distintas dosis de LSD para el trastorno depresivo mayor. 

 

La MDMA cobra protagonismo más allá de las raves

La MDMA es una droga psicodélica sintética (figura 5). Es muy popular en los clubes nocturnos como droga de fiesta. La MDMA actúa principalmente como agonista serotoninérgico indirecto para aumentar la cantidad de serotonina liberada en la sinapsis. También actúa sobre las vesículas que almacenan la serotonina y sobre los transportadores de serotonina para aumentar la cantidad de serotonina lista para ser liberada y favorecer su liberación. Este proceso puede provocar un incremento considerable de la serotonina disponible en la sinapsis. Se ha demostrado que la MDMA mejora la extinción de los recuerdos relacionados con el miedo, modula la reconsolidación de esos recuerdos y fomenta el comportamiento social en modelos animales. 

Un trabajo reciente muy interesante realizado por un equipo de investigación de la Johns Hopkins reveló, además, su valor terapéutico y un mecanismo potencial para el tratamiento de pacientes con TEPT. El equipo descubrió que la MDMA reabría los periodos críticos en la formación de los circuitos neuronales en estados de enfermedad, que de no ser por esta sustancia estarían cerrados, lo que permite remodelar los circuitos neuronales cuando el estrés ambiental ya no está presente. Actualmente, la MDMA se está estudiando en un ensayo de fase 3 y los ensayos de fase 2 han obtenido resultados prometedores en cuanto a la eficacia y la seguridad en el tratamiento de pacientes con TEPT. 

 

A pesar de los avances, es necesario seguir trabajando

Aunque se han producido avances, todavía existen algunos obstáculos para el uso de las drogas psicodélicas en el tratamiento de los trastornos mentales. En primer lugar, fuera de Oregón muchas de estas drogas son sustancias controladas pertenecientes a la clasificación 1 y se consideran ilegales. En segundo lugar, el riesgo de abuso, negligencia y uso indebido de las sustancias muy controladas es elevado tanto para los pacientes como para los proveedores. Por último, su consumo entraña también riesgos físicos. Algunos pacientes experimentan a veces un “mal viaje”, descrito como un estado agudo de ansiedad y confusión, o sufren un incremento moderado de la presión arterial y la frecuencia cardiaca.

Aunque las drogas psicodélicas no provocan dependencia ni síndrome de abstinencia como los opioides o las sustancias relacionada con el cannabis, su consumo frecuente o a largo plazo puede generar tolerancia. Es recomendable que las drogas psicodélicas se administren a los pacientes en un entorno controlado y supervisado. 

La salud mental no es una simple cuestión de blancos y negros, es un tema complejo de muchos espectros. En el extremo positivo, se crece y prospera mentalmente; en el espacio intermedio, se sobrevive y se sobrellevan los problemas; y en el extremo negativo, las funciones cotidianas se ven alteradas por la enfermedad. Las opciones de tratamiento también deben entenderse como un espectro continuo y valorarse mediante una estrecha colaboración con el paciente y el personal sanitario. Las alternativas pueden ir desde la terapia conductual cognitiva hasta estrategias más experimentales, pasando por el uso de procedimientos o medicamentos conocidos, en función del diagnóstico y la valoración del médico. 

Ante el avance de las innovaciones en esta apasionante área terapéutica, CAS se ha asociado con April 19 Discovery, una empresa de descubrimiento de fármacos por medio de la IA que se especializa en el estudio de las drogas psicodélicas. Esta colaboración centrada en el aprendizaje automático ha acelerado el desarrollo de compuestos clave para April 19 Discovery a través de la CAS Content Collection^TM y de los servicios personalizados. Puede obtener más información en el comunicado de prensa.

El microbioma intestinal como un órgano más del cuerpo humano

El cuerpo humano alberga una gran población de microorganismos, formada principalmente por bacterias, pero también por virus, protozoos, hongos y arqueas. En conjunto, reciben el nombre de "microbioma". La microbiota intestinal —también llamada flora o microbioma intestinal— es el conjunto de microorganismos que viven en el tracto gastrointestinal de los seres humanos y otros animales. Si bien es cierto que algunas bacterias están asociadas a enfermedades, también lo es que otras son de especial importancia para muchos aspectos de la salud. De hecho, en el cuerpo humano hay más células bacterianas que células humanas: unos 40 billones de células bacterianas frente a tan solo 30 billones de células humanas. Combinados, estos microbios pueden pesar tanto como el cerebro. En conjunto, funcionan como un órgano más del cuerpo humano y desempeñan un papel fundamental en la salud. El genoma colectivo del microbioma intestinal es más de 100 veces superior a la cantidad de ADN humano presente en el cuerpo. Ante este enorme potencial genético, es lógico suponer que la microbiota interviene prácticamente en todos los procesos fisiológicos del cuerpo humano. Las bacterias intestinales se han relacionado con diversas enfermedades mentales, y se ha observado que los pacientes con determinados trastornos psiquiátricos —como depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia y autismo— presentan alteraciones significativas en la composición de los microorganismos intestinales.

El interés por el microbioma intestinal en relación con la salud humana, y específicamente con la salud mental, experimenta un incremento exponencial a partir del año 2000, tal como revela una búsqueda en la CAS Content Collection^TM. Actualmente, hay más de 7000 publicaciones sobre el microbioma intestinal en relación con la salud mental (figura 1).

 

Los bebés adquieren la primera dosis de microbios al nacer. Desarrollo del microbioma intestinal humano

Existe la creencia generalizada de que el útero es un entorno estéril y la colonización bacteriana comienza durante el parto. El microbioma de un recién nacido varía en función de la modalidad del parto: el microbioma de los bebés nacidos por el canal vaginal es como el microbioma vaginal materno y el de los bebés nacidos por cesárea se asemeja al microbioma cutáneo de la madre. Existen otros factores que afectan al desarrollo del microbioma neonatal, como el nacimiento prematuro o la modalidad de alimentación. Parece que la dieta es el principal factor determinante de la composición del microbioma intestinal durante la edad adulta. La composición del microbioma cambia con rapidez en respuesta a los cambios en la dieta alimentaria. Además, se aprecian patrones característicos en las dietas basadas en productos vegetales frente a las basadas en productos animales. El desarrollo y la alteración del microbioma intestinal también se ven afectados por otros factores. Después de la dieta, la exposición al estrés es el factor que más afecta a la composición del microbioma intestinal, según revela una búsqueda realizada en la CAS Content Collection. Y otros factores son: modalidad de parto y de alimentación, condiciones ambientales, medicaciones, etapa y modo de vida, enfermedades concomitantes y procedimientos médicos (figura 2). La alteración de la homeostasis de la microbiota causada por un desequilibrio en la composición funcional y las actividades metabólicas o por un cambio en la distribución local se denomina "disbiosis" y apunta a un desequilibrio o una mala adaptación microbianos.

A la vista del importante papel que ya sabemos que la dieta desempeña en la composición del microbioma intestinal y del impacto crucial del microbioma en la salud, cabe preguntarse qué dieta es beneficiosa y, por tanto, recomendable para mantener las bacterias intestinales en condiciones idóneas. Aunque no existe una respuesta categórica e inequívoca que identifique determinados alimentos como remedio específico contra la enfermedad, sí se han esbozado algunas pautas generales. La dieta rica en fibra afecta específicamente a la microbiota intestinal. Las enzimas de la microbiota del colon son las únicas que pueden digerir y fermentar la fibra de la dieta. La fermentación causa la liberación de ácidos grasos de cadena corta, lo que reduce el pH del colon. Este entorno con un alto grado de acidez determina el tipo de microbiota que va a sobrevivir. El pH más bajo limita el crecimiento de determinadas bacterias perjudiciales, como Clostridium difficile. Los alimentos ricos en fibras como inulina, almidones, gomas, pectinas y fructooligosacáridos se conocen como "prebióticos" porque alimentan la microbiota beneficiosa. En general, las frutas, las verduras y hortalizas, las legumbres y los cereales integrales como el trigo, la avena y la cebada contienen grandes cantidades de estas fibras prebióticas. Otro tipo de alimentos muy beneficiosos son los que contienen los llamados "probióticos", bacterias vivas que son buenas para el sistema digestivo y que pueden enriquecer todavía más el microbioma intestinal. Esta categoría incluye alimentos fermentados como el kéfir, el yogur con cultivos vivos, las verduras encurtidas, el té kombucha, el kimchi, el miso y el chucrut.

Componentes de la microbiota intestinal

La microbiota intestinal humana se divide en numerosos grupos denominados "filos". Incluye cuatro filos principales: Firmicutes, Bacteriodetes, Actinobacteria y Proteobacteria (Firmicutes y Bacteroidetes representan el 90 % de la microbiota intestinal). La mayor parte de las bacterias residen en el tracto gastrointestinal, y la mayoría de las bacterias predominantemente anaerobias se alojan en el intestino grueso (figura 3).  

Eje intestino-cerebro: el microbioma intestinal como "segundo cerebro"

Actualmente, se sabe con certeza que el intestino y el cerebro están en constante comunicación bidireccional, y que la microbiota y su producción metabólica constituyen un elemento fundamental de esta comunicación. Michael Gershon bautizó el sistema digestivo como "el segundo cerebro" en su libro de 1999, una época en la que los científicos empezaban a darse cuenta de que, en los humanos, el intestino y el cerebro mantenían un diálogo constante y de que los microbios del intestino modulaban en gran medida la función cerebral. 

En la actualidad, existe la opinión generalizada de que la microbiota intestinal se comunica con el sistema nervioso central a través de vías neuronales, endocrinas e inmunitarias, y de que, de este modo, controla la función cerebral. Algunos estudios han demostrado que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la regulación de la ansiedad, el estado de ánimo, la cognición y el dolor. Así pues, el nuevo concepto de eje microbiota-intestino-cerebro sugiere que la modulación de la microbiota intestinal puede constituir una estrategia eficaz para el desarrollo de nuevas propuestas terapéuticas para los trastornos del sistema nervioso central.

Microbiota intestinal y COVID-19

Recientemente se ha descrito una correlación entre la composición de la microbiota intestinal y los niveles de citocinas y marcadores inflamatorios en pacientes con COVID-19. Se ha sugerido que el microbioma intestinal interviene en la magnitud de la gravedad de la COVID-19 a través de la modulación de las respuestas inmunitarias del anfitrión. Es más, es posible que la disbiosis de la microbiota intestinal contribuya a la persistencia de los síntomas incluso después de la resolución de la enfermedad, lo que pone de manifiesto la necesidad de entender la participación de los microorganismos intestinales en la inflamación y la COVID-19.

Metabolitos neuroactivos de la microbiota intestinal

Las anomalías en el eje microbiota intestinal-cerebro se han revelado como un factor clave en la fisiopatología de las enfermedades neuronales, por lo que cada vez son más las investigaciones dedicadas a determinar el potencial neuroactivo de los productos del metabolismo microbiano intestinal. Así, han aparecido algunos importantes metabolitos neuroactivos del microbioma intestinal que se describen a continuación.

Neurotransmisores

El microbioma intestinal produce neurotransmisores, que regulan la actividad cerebral. La mayoría de los neurotransmisores del sistema nervioso central también están presentes en el tracto gastrointestinal, donde tienen efectos locales como la modulación de la motilidad, la secreción y la señalización celular intestinales. Algunos componentes de la microbiota intestinal pueden sintetizar neurotransmisores; por ejemplo, los lactobacilos y las bifidobacterias producen ácido γ-aminobutírico (GABA), el microorganismo Escherichia coli produce serotonina y dopamina, y los lactilobacilos producen acetilcolina (figura 4). Envían señales al cerebro a través del nervio vago.

Ácidos grasos de cadena corta

Los ácidos grasos de cadena corta son pequeños compuestos orgánicos producidos en el ciego y el colon por la fermentación anaerobia de los carbohidratos de la dieta que sustentan a otras bacterias y se absorben rápidamente en el intestino grueso. Los ácidos grasos de cadena corta intervienen en la función de los sistemas digestivo, inmunitario y nervioso central, aunque existen diferentes posturas sobre su impacto en la conducta. Los tres ácidos grasos de cadena corta más abundantes producidos por el microbioma intestinal son el acetato, el butirato y el propionato (figura 5). Se ha constatado que, en ratones, su administración alivia los síntomas de depresión. Las bacterias anaerobias gram positivas que fermentan las fibras alimentarias para producir ácidos grasos de cadena corta son bacterias de los géneros Faecalibacterium y Coprococcus. Las bacterias del género Faecalibacterium, que abundan en el microbioma intestinal, desempeñan funciones inmunológicas importantes y son de relevancia clínica en diversas enfermedades, incluida la depresión. 

 

Metabolitos del triptófano 

El triptófano es un aminoácido esencial que interviene en la síntesis de proteínas. Su catabolismo por parte de enzimas bacterianas (triptofanasas) da lugar a moléculas neuroactivas con propiedades moduladoras del estado de ánimo, como serotonina, quinurenina e indol (figura 6). Se ha determinado que la aportación alimentaria de triptófano puede modular la concentración de serotonina en el sistema nervioso central de los seres humanos, así como que la deficiencia de triptófano agrava la depresión.

Ácido láctico

El ácido láctico (figura 6) es un ácido orgánico derivado principalmente de la fermentación de las fibras alimentarias por parte de bacterias lácticas (por ejemplo, L. lactis, L. gasseri y L. reuteri), bifidobacterias y proteobacterias. Varias especies bacterianas pueden convertir los lactatos en ácidos grasos de cadena corta, contribuyendo así a la reserva total de este tipo de ácidos grasos. El ácido láctico se absorbe en el torrente sanguíneo y puede atravesar la barrera hematoencefálica. Desempeña un papel bien caracterizado en la señalización del sistema nervioso central en el cerebro. Gracias a que puede metabolizarse en glutamato, las neuronas lo utilizan como sustrato de energía. También contribuye a la plasticidad sináptica y activa el desarrollo de la memoria.

Vitaminas 

La mayoría de las bacterias intestinales —como los lactobacilos y las bifidobacterias— sintetizan vitaminas (concretamente vitaminas B y vitamina K) como parte de su metabolismo en el intestino grueso. Los humanos dependemos de la microbiota intestinal para la producción de vitaminas. Las vitaminas son micronutrientes fundamentales que desempeñan funciones muy variadas en multitud de procesos fisiológicos del cuerpo humano, incluido el cerebro. Varios transportadores activos se ocupan de que atraviesen la barrera hematoencefálica. En el sistema nervioso central, su función abarca desde la homeostasis del balance energético hasta la producción de neurotransmisores. Los déficits de vitaminas pueden tener un efecto negativo importante en la función neurológica. El ácido fólico (vitamina B9) es una vitamina de origen microbiano que se ha relacionado en gran medida con la patología de la depresión. 

Perspectiva 

El trasplante de microbiota fecal, un innovador tratamiento en fase de investigación probado en varios ensayos clínicos, parece ser enormemente prometedor desde la perspectiva terapéutica. Durante los últimos cinco años, aproximadamente 1000 documentos relacionados con trasplantes fecales se han incluido en la CAS Content Collection cada año. Por ejemplo, se ha publicado que el trasplante de microbiota fecal es capaz de resolver el 80 %-90 % de las infecciones causadas por Clostridioides difficile recurrentes que no responden a los antibióticos. Es necesario explorar cuanto antes las implicaciones únicas para los ensayos clínicos que utilizan trasplantes de microbiota fecal, investigados cada vez más como posibles tratamientos de diversas enfermedades. 

En la actualidad, la investigación sobre la modulación del eje intestino-cerebro a través de la microbiota gastrointestinal es una nueva e innovadora ciencia de primera línea. Gran parte de los datos disponibles están basados en investigación científica fundamental o en modelos animales que quizás no puedan traducirse en intervenciones eficaces en humanos. Por tanto, la prescripción individualizada de compuestos prebióticos y cepas probióticas específicos —que representa el ideal de personalización de la nutrición y la medicina centrada en el estilo de vida— sigue siendo esperanzadora. Las iniciativas en curso para caracterizar en mayor medida las funciones del microbioma y los mecanismos subyacentes de las interacciones anfitrión-microbios facilitarán la comprensión del papel del microbioma en la salud y la enfermedad.

Para obtener información adicional sobre cómo están ayudando las tendencias emergentes y los nuevos enfoques a los millones de personas que sufren depresión, ansiedad y TEPT, consulte la entrada del blog sobre drogas psicodélicas y su avance como opciones terapéuticas.

Desde el inicio de la pandemia, más de 11,4 millones de niños han sido diagnosticados con COVID-19 en Estados Unidos. De esos casos, los menores de 4 años representan más de 1,6 millones y un 3,2 % de las hospitalizaciones totales debidas a esta enfermedad. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, Food and Drug Administration) y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos han comenzado a revisar los datos de seguridad de la vacuna COMIRNATY® de Pfizer y BioNTech para la COVID-19 con el fin de tramitar la autorización del uso de emergencia en niños menores de 5 años. Los padres se están informando y se enfrentan a la decisión de vacunar o no a sus hijos de esas edades y, en este contexto, han surgido algunas preguntas importantes. Aunque las dosis son diferentes para los menores de 5 años, entender los tipos de ingredientes que contienen las vacunas para la COVID ayudará a los padres a tomar decisiones más fundamentadas.  

¿Las vacunas destinadas a niños menores de 5 años tienen los mismos ingredientes que las vacunas para adultos?  

No exactamente. Aunque los ingredientes activos de la vacuna infantil de Pfizer y BioNTech para la COVID-19 coinciden con los de las vacunas utilizadas actualmente para los adultos, en la vacuna para niños se utiliza un tampón diferente denominado trometamol (Tris) que permite mantener la vacuna refrigerada durante más tiempo. A pesar de que el trometamol no parece un ingrediente común, lo cierto es que, desde el punto de vista científico, se introdujo en la bibliografía publicada en todo el mundo en 1944 y se usa con frecuencia en cosméticos, sueros y vacunas desde 1978.  

La otra diferencia esencial radica en la cantidad (3 µg) que se administrará en tres dosis a los niños menores de 5 años, inferior a la de 10 µg que reciben dos veces los niños con edades comprendidas entre los 5 y los 12 años, y a la de 30 µg que se administra en tres dosis a partir de los 12 años.   

¿Qué tan comunes son los ingredientes de las vacunas de la COVID-19?

Cuando se desea averiguar lo común que es un ingrediente, CAS ofrece una perspectiva única. Desde hace más de cien años, cada vez que se publica una nueva investigación científica relacionada con la química, CAS añade la información a la CAS Content Collection™, lo que nos permite ver cuándo apareció un compuesto químico por primera vez en la bibliografía y todas las menciones posteriores. Como resultado, la CAS Content Collection nos muestra la frecuencia con la que se estudia o se utiliza un compuesto en el ámbito de la investigación desde que se le asignó un Registry Number. Relacionar cada ingrediente de las vacunas de la COVID-19 con la frecuencia con la que aparece en la bibliografía científica puede darnos una medida de lo común que es desde el punto de vista científico.

De hecho, los ingredientes más comunes en el campo científico se pueden encontrar también en nuestros hogares, principalmente como ingredientes alimentarios y, en algunos casos, de productos para el cuidado de la piel. Por otra parte, los ingredientes de las vacunas con menos presencia en la CAS Content Collection (como los lípidos) son más nuevos y, por ello, sus aplicaciones son más limitadas y específicas. En cualquier caso, nuestro contenido nos ayuda a entender mejor estos ingredientes únicos.

Ingredientes comunes en productos de uso doméstico

Los ingredientes más comunes se pueden encontrar a menudo en nuestras propias despensas. Algunos de forma aislada, como la sal o el azúcar; otros, integrados en productos de alimentación y bebidas tan populares como la gelatina y Gatorade. Para conocer la frecuencia con la que aparece un ingrediente en la CAS Content Collection, analizamos el número de veces que se menciona su Registry Number en las publicaciones de todo el mundo y clasificamos la frecuencia como:

• Alta >50 000
• Media: 10 000-50 000
• Baja: 0-10 000

Ingredientes comunes (con CAS Registry Number) utilizados en las vacunas de la COVID disponibles en Estados Unidos

Ingrediente (CAS Registry Number)	Frecuencia	Vacuna en la que se usa	Presente en
Etanol 64-17-5	Alta	Janssen	Bebidas alcohólicas; desinfectantes para manos.
Ácido acético 64-19-7	Alta	Moderna	Vinagre blanco destilado.
Cloruro de sodio 7647-14-5	Alta	Pfizer Janssen	Sal de mesa.
Sacarosa 57-50-1	Alta	Pfizer Moderna	Azúcar.
Cloruro de potasio 7447-40-7	Alta	Pfizer	Sustituto de la sal en alimentos con bajo contenido en sodio; fórmula para lactantes.
Colesterol 57-88-5	Alta	Pfizer Moderna	Se da de manera natural en humanos y animales. Está presente en alimentos comunes, como el queso, los huevos y la carne.
Dihidrogenofosfato de potasio 7778-77-0	Alta	Pfizer	Gatorade.
Acetato de sodio 127-09-3	Alta	Moderna	Patatas fritas con sal y vinagre.
Polisorbato 80 9005-65-6	Alta	Janssen	Emulsionante a base de sorbitol: se emplea en helados y en productos de uso tópico como los jabones.
Ácido cítrico monohidrato* 5949-29-1	Alta	Janssen	Ácido que está presente de manera natural en las frutas cítricas. Su forma anhidra se emplea en las bombas de baño o como aditivo alimentario para aumentar la acidez. Refrescos.
Fosfato de disodio dihidrato 10028-24-7	Media	Pfizer	Gelatina.
Citrato trisódico dihidrato* 6132-04-3	Media	Janssen	Gelatina, Sprite, Gatorade.

* Incluye tanto la presencia del ingrediente cristalizado con una o dos moléculas de agua como la presencia sin agua.

Ingredientes comunes en el ámbito científico

En esta categoría se incluyen los ingredientes que, aunque son algo más especializados, se usan en diversas aplicaciones. Son mucho más comunes en la medicina y la investigación que en nuestras cocinas, y su uso es habitual desde hace al menos varias décadas. El ingrediente más común es la 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD), un fascinante compuesto con forma de anillo derivado de la beta-ciclodextrina (BCD) que se forma de manera natural a partir del almidón. La BCD se ha estudiado más de 50 000 veces y hay más de 26 000 compuestos derivados de ella. Más nueva es la 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), una fosfatidilcolina que se da en la naturaleza —en una combinación de fosfatidilcolinas y otras lecitinas— en alimentos como la soja. Su forma pura, tanto aislada como sintética, se estudia en vacunas o en nanopartículas lipídicas desde hace más de dos décadas. El trometamol y el clorhidrato de trometamol, dos estabilizadores empleados en la vacuna de Moderna, también son ingredientes habituales en las vacunas y en productos cosméticos.

Ingredientes de las vacunas de la COVID-19 disponibles en EE. UU. de uso común en el ámbito científico

Ingrediente (CAS Registry Number)	Frecuencia	Vacuna en la que se usa	Ejemplos
2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina 7585-39-9	Alta	Janssen	Convertida de manera natural por enzimas a partir del almidón; excipiente de uso frecuente; presente en otras vacunas desde 1984.
Trometamol 77-86-1	Media	Moderna	Cosméticos, sueros; presente en otras vacunas desde 1978.
Clorhidrato de trometamol 1185-53-1	Media	Moderna	Cosméticos, sueros; trata la acidosis metabólica; presente en otras vacunas desde 1997.
1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina 816-94-4	Media	Pfizer Moderna	Una fosfatidilcolina que se da de manera natural en la soja junto con otras fosfatidilcolinas; la DSPC pura se usa en liposomas o nanopartículas lipídicas; presente en otras vacunas desde 1998.

Ingredientes únicos

Los ingredientes menos comunes son los lípidos especializados de las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer. Estos lípidos integran las nanopartículas lipídicas que protegen el ARNm de la proteína de la espícula y ayudan a transportarlo de forma segura hasta el interior de las células. La tecnología de las nanopartículas lipídicas existe desde hace casi treinta años, y la investigación sobre el cáncer ha sido esencial para impulsar su innovación. Para posibilitar la creación de vacunas de ARNm, fue necesario descubrir y desarrollar los lípidos adecuados. Es importante señalar que, aunque son nuevos, estos ingredientes lipídicos son anteriores a la pandemia de COVID-19.

Las partículas relacionadas con el virus son los únicos ingredientes realmente nuevos de las vacunas, ya que se han desarrollado tras el inicio de la pandemia. En el caso de las vacunas de Pfizer y Moderna, se trata de una cadena de ARNm que codifica la proteína de la espícula del virus causante de la COVID-19. El ARNm empleado proviene de la variante original del SARS-CoV-2. Si se crean nuevas vacunas para otras variantes del coronavirus, como la ómicron, se tendrá que usar una secuencia más nueva de ARNm. Las vacunas de ARNm no provocan ningún cambio genético en las células, ya que el ARNm se queda en el citosol celular y no interfiere en el ADN del núcleo. Al igual que las vacunas de ARNm, la de Johnson & Johnson proporciona a las células una plantilla genética para producir la proteína de la espícula del coronavirus usando un vector viral de adenovirus-26 (ad26) modificado que transporta un fragmento de ADN. Como el ARNm y el ADN son específicos del virus causante de la COVID-19, estos ingredientes se han desarrollado tras el inicio de la pandemia. Otras vacunas de ARNm similares que usan la misma tecnología de nanopartículas lipídicas se estudian desde 2016. En ese año ya estaba en desarrollo una vacuna de vector viral para el ébola que usa ad26.

Ingredientes únicos de las vacunas de la COVID-19 disponibles en EE. UU.

Ingrediente (CAS Registry Number)	Frecuencia	Vacuna en la que se usa	Otros usos
2-[(polietilenglicol (PEG))-2000]-N,N-ditetradecilacetamida 1849616-42-7	Baja	Pfizer	Otros estudios sobre vacunas incluyen las del VIH y el rotavirus; también se usa en tratamientos antineoplásicos.
((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) 2036272-55-4	Baja	Pfizer	Otros estudios sobre vacunas de ARNm incluyen las del VIH, la influenza, la rabia, la fiebre amarilla, el virus sincitial respiratorio y el cáncer.
PEG2000-DMG: 1,2-dimiristoil-rac-glicerol, metoxipolietilenglicol 160743-62-4	Baja	Moderna	Terapias dirigidas, incluida la quimioterapia dirigida.
SM-102: heptadecano-9-il 8-{(2-hidroxietil)[6-oxo-6-(undeciloxi)hexil]amino}octanoato 2089251-47-6	Baja	Moderna	Otros estudios sobre vacunas de ARNm incluyen las creadas para el virus del Zika, virus tropicales y el cáncer.
ARNm que codifica la proteína de la espícula del SARS-CoV-2	-	Pfizer Moderna	Específico de las vacunas de la COVID-19.
Adenovirus recombinante no replicativo de tipo 26 que expresa la proteína de la espícula del SARS-CoV-2	-	Janssen	Específico de la vacuna de la COVID-19. El fragmento de adenovirus también se ha utilizado en el diseño de una vacuna para el ébola.

Como resultado de los intensos esfuerzos de investigación relacionados con la pandemia de COVID-19, la frecuencia con la que aparecen estos ingredientes únicos en CAS Content Collection aumenta sin cesar. Sin duda, con el tiempo, se desarrollarán más usos de las nanopartículas lipídicas y los vectores virales de ad26.

Resumen

Las formulaciones y los ingredientes de las vacunas de la COVID-19 se han sometido a un escrutinio exhaustivo, pero dado que se está valorando la autorización para el uso de emergencia de la vacuna COMIRNATY^® de Pfizer y BioNTech en niños menores de 5 años, entender cómo de habituales son algunos de estos ingredientes puede ayudar a los padres a tomar decisiones con conocimiento de causa. Si desea ver una información más detallada sobre los ingredientes, descargue esta tabla en la que se describen todos los ingredientes de cada vacuna.

Si necesita más información sobre la COVID-19, visite la recopilación de recursos de CAS sobre la COVID-19 para ver los conjuntos de datos más recientes, el explorador de bioindicadores y artículos revisados por pares.  

 

Hasta diciembre de 2021, se habían administrado más de 8000 millones de dosis de vacunas para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), entre las que se incluyen alrededor de 217 millones de dosis de refuerzo. El objetivo principal de estas vacunas es la denominada “proteína de la espícula” o “proteína S”, una proteína vírica esencial que desempeña un importante papel en la capacidad del virus para invadir las células huésped.

Aunque las vacunas son imprescindibles, el desarrollo de tratamientos para la COVID-19 ha revelado que las proteínas intrínsecamente desestructuradas pueden tener una función patológica crucial. En el pasado, los biólogos creían que la secuencia de aminoácidos de cada proteína determinaba su estructura tridimensional, que, a su vez, definía su función. Sin embargo, existe un amplio grupo de proteínas y regiones de las proteínas que carecen de una estructura tridimensional fija u ordenada, pero que llevan a cabo actividades biológicas esenciales. Se conocen como proteínas y regiones intrínsecamente desestructuradas (Figura 1).

Este desorden proteínico está codificado en las secuencias de aminoácidos y abunda en todos los organismos vivos y en los virus. Una comprensión más profunda de estas peculiares regiones de las proteínas del SARS-CoV-2 podría agilizar el desarrollo de tratamientos para la COVID-19.
 

Ejemplos de proteínas intrínsecamente desestructuradas

La variabilidad natural que se da en las “proteínas intrínsecamente desestructuradas” (IDP) o en las “regiones intrínsecamente desestructuradas” (IDPR) de las proteínas se puede encontrar en los tres reinos de los seres vivos. Estas proteínas y regiones tienen relación con procesos importantes como la catálisis enzimática, la regulación alostérica, la señalización celular y la transcripción, entre otros. 

Sin embargo, también desempeñan un papel clave en algunas enfermedades, como la neurodegeneración, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la amiloidosis, las enfermedades genéticas y el cáncer. Además, las proteínas víricas suelen contener este tipo de regiones, que se han correlacionado con la virulenciaya que dotan a las proteínas del virus de la capacidad de unirse a las proteínas del huésped de una forma sencilla y con un alto grado de promiscuidad. 

Desde el año 2000 se ha registrado un rápido aumento del interés por las IDP e IDPR en la ciencia de las proteínas, como demuestra una búsqueda en CAS Content Collection^TM (Figura 2). Además, se está empezando a explorar su papel en el diseño de medicamentos, incluidos los empleados para tratar la COVID-19. 

Proteínas intrínsecamente desestructuradas del SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 forma un virión que contiene el ARN genómico empaquetado en una partícula integrada por la proteína de la espícula (S), importante para la entrada del virus en las células huésped; la proteína de la membrana (M), que facilita el ensamblaje del virus; la pequeña proteína de la envoltura de canales iónicos (E), y la proteína de la nucleocápside (N), que se ensambla con el ARN vírico para formar la nucleocápside (Figura 3). 

 

Las IDP e IDPR no son comunes en el proteoma del SARS-CoV-2. De hecho, el proteoma del SARS-CoV-2 presenta un nivel considerable de orden estructural. Con la salvedad de la proteína de la nucleocápside (N), las proteínas del SARS-CoV-2 son proteínas muy ordenadas que contienen un número reducido de regiones de proteínas intrínsecamente desestructuradas. Hay que destacar, sin embargo, que las regiones desestructuradas existentes contribuyen de forma significativa al funcionamiento y la virulencia del virus, lo que las convierte en dianas farmacológicas prometedoras para el descubrimiento de medicamentos antivirales. Esta estrategia ya ha demostrado su utilidad en la identificación de nuevos candidatos a fármacos.

La proteína de la nucleocápside (N)

La proteína N, que se une al ARN, estabiliza el ARN genómico en el interior de la partícula del virus y regula la transcripción, la replicación y el empaquetamiento del genoma vírico. La proteína N tiene un alto grado de desorden: su porcentaje promedio de desorden intrínseco predicho es de alrededor del 65 %. Estas regiones desestructuradas parecen ser importantes para el mantenimiento de la nucleocápside y, por tanto, podrían servir como objetivos para el diseño de medicamentos. Las regiones desestructuradas de la proteína N también parecen importantes porque hacen posible la agregación de la proteína por medio de un proceso denominado “separación de fases líquida-líquida”, que podría ser una manera de interrumpir la formación natural de gránulos de estrés, fundamental para la inmunidad de la célula huésped. Por tanto, la interrupción del proceso de separación de fases líquida-líquida es prometedora para la intervención antiviral y ofrece nuevas dianas y estrategias para el desarrollo de medicamentos que permitan combatir la COVID-19.

La proteína de la espícula (S)

La proteína S adorna la superficie del virus como una corona. Es esencial para la entrada del virus en el huésped (Figura 4) y, como tal, se ha usado a menudo como objetivo farmacológico en el desarrollo de vacunas para la COVID-19. La unión con el receptor y la fusión de las membranas —los pasos iniciales de la infección— están relacionadas con regiones que presentan un alto grado de desorden intrínseco.
 
El análisis de la proteína S indica que tanto los sitios de escisión de la subunidad S asociados a la maduración de la proteína S como el péptido de fusión de esta proteína están vinculados con las IDPR. Teniendo en cuenta que la digestión proteolítica es bastante más rápida en las regiones desestructuradas de las proteínas que en las estructuradas, esta especificidad estructural de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 podría tener una gran importancia funcional.  

Durante la infección con el virus SARS-CoV-2, se pueden detectar IDPR en la interfaz entre la proteína de la espícula y el receptor ACE2, presente en los tejidos humanos a los que se une el virus. Los principales residuos de la proteína de la espícula tienen una elevada afinidad de unión con el receptor ACE2, lo que podría explicar la alta transmisibilidad del SARS-CoV-2.

Por tanto, la unión con el receptor y la fusión de las membranas —los pasos iniciales y fundamentales de la infección por coronavirus— están relacionadas con regiones de la proteína de la espícula que presentan un alto grado de desorden intrínseco. Son metas prioritarias para inhibir la infección por SARS-CoV-2.  

La proteína de la membrana (M)

La proteína M es una importante proteína transmembrana que abunda en el virión. El SARS-CoV-2 tiene una de las envolturas protectoras exteriores más resistentes encontradas en los coronavirus, lo que podría estar relacionado con el bajo desorden intrínseco de la proteína M (6 %) y explicar el alto grado de resiliencia y transmisibilidad del virus. De hecho, se ha comprobado que existe una correlación entre la virulencia de algunos virus y el porcentaje de desorden intrínseco de sus proteínas M, de tal modo que las proteínas M menos desestructuradas se asocian con virus más contagiosos. 

Una mirada al futuro: las fronteras del diseño de medicamentos

La aparición de nuevos virus y de epidemias relacionadas con ellos en distintos lugares del mundo se ha convertido en una preocupación prioritaria. Por ello, conocer las estructuras y las funciones de las proteínas de los virus es primordial para identificar nuevas dianas terapéuticas que ayuden a prevenir y tratar las enfermedades.  

En el artículo revisado por pares publicado en ACS Infectious Diseases, resumimos la información disponible sobre el proteoma del SARS-CoV-2 en relación con la presencia de desorden intrínseco en sus proteínas. De hecho, se ha reconocido que el proteoma del SARS-CoV-2 presenta un nivel considerable de orden estructural: solo la proteína N tiene un alto grado de desorden. Aunque otras proteínas del SARS-CoV-2 se caracterizan por un grado inferior de desorden, las IDPR existentes en ellas desempeñan un papel importante en el funcionamiento y la virulencia del virus, lo que las convierte en dianas prometedoras para el diseño de medicamentos antivirales.

Las IDP son muy comunes y tienen numerosas funciones biológicas cruciales que complementan la funcionalidad de las proteínas ordenadas. Sin embargo, cuando se producen fallos funcionales (como alteraciones de la expresión, el procesamiento o la regulación), las IDP e IDPR suelen participar en interacciones no deseables y en el desarrollo de diversos estados patológicos. De hecho, muchas proteínas asociadas con la neurodegeneración, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la amiloidosis y las enfermedades genéticas, así como la mayoría de las proteínas relacionadas con el cáncer humano, son IDP o contienen IDPR largas. 

Aunque se pueden utilizar técnicas de biología estructural en el desarrollo de medicamentos, la práctica del diseño farmacológico racional ha minusvalorado tradicionalmente la presencia de desorden intrínseco en las dianas proteínicas. Entender la estructura de estas regiones en el proteoma del SARS-CoV-2 y el proteoma de otros patógenos puede ser enormemente beneficioso para el desarrollo de medicamentos para la COVID-19 y otras enfermedades, y contribuirá a seguir ampliando las fronteras del diseño de fármacos.  

 

"Estamos inmersos en una revolución terapéutica", afirmaban los autores de un artículo de revisión publicado recientemente en Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. Analizaban el rápido crecimiento de los tratamientos derivados de ARN en la investigación y el desarrollo clínico modernos, impulsado en parte por el interés que han despertado las vacunas de ARN para la COVID-19 durante la pandemia de SARS-CoV-2.  

Tradicionalmente, el desarrollo de medicamentos ha estado dominado por los denominados "fármacos de moléculas pequeñas" (definidos como cualquier compuesto orgánico con un peso molecular bajo), que siguen teniendo numerosas aplicaciones médicas. Sin embargo, los avances en los campos de la biotecnología y la biología molecular han permitido a los investigadores diseñar agentes macromoleculares con potencial terapéutico que van desde los anticuerpos monoclonales y las proteínas recombinantes a los oligonucleótidos y genes o fragmentos de genes. Como resultado, los "productos biológicos" se han convertido en componentes esenciales del arsenal terapéutico disponible en la actualidad. Ya en 2020, siete de los diez medicamentos más vendidos en todo el mundo fueron productos biológicos. 

Además, ha entrado en escena el diseño de medicamentos a base de ácidos nucleicos, que en la actualidad está experimentando una rápida expansión. Aunque el desarrollo clínico de tratamientos a base de ARN se ha visto obstaculizado en el pasado por algunos problemas, como los relacionados con la eficiencia y la inmunogenicidad, el éxito reciente de las vacunas de ARNm para la COVID-19 y la aprobación de varios medicamentos derivados del ARN han supuesto un importante espaldarazo para este campo. Hemos usado la CAS Content Collection™ —la mayor recopilación de conocimiento científico publicado seleccionada por expertos— para examinar la aplicación del ARN en la medicina moderna. 

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Lea el informe de CAS Insights relacionado: Medicamentos derivados del ARN: un repaso a las tendencias y los avances de la investigación.

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Ventajas y problemas de los tratamientos derivados del ARN

A la caza de dianas sin afinidad farmacológica

Una de las grandes ventajas de los tratamientos derivados del ARN es que los medicamentos basados en el ARN pueden actuar sobre moléculas que tienen una afinidad baja o nula por los fármacos de moléculas pequeñas. Solo alrededor de un quinto de las proteínas son dianas viables para los fármacos de uso común, como las moléculas pequeñas y los anticuerpos, y no es posible actuar sobre los ARN no codificantes usando moléculas pequeñas tradicionales o anticuerpos monoclonales (que se unen a los bolsillos de los sitios activos de enzimas o receptores de proteínas, para lo que debe haberse producido una traducción).  

Simplificación de la síntesis

Los productos derivados del ARN pueden presentar importantes ventajas con respecto a las proteínas en cuanto a la sencillez, la rentabilidad y la velocidad de los procesos de fabricación, algo que ha sido esencial para el desarrollo de las vacunas de ARN recientes. Además, las estrategias basadas en ácidos nucleicos hacen innecesarios algunos procesos de síntesis complejos, como las modificaciones posteriores a la traducción, usando la maquinaria celular de las células de los mamíferos. 

Por otra parte, la secuencia de ARN se puede ajustar rápidamente, lo que produce moléculas adaptadas a diferentes dianas. Esto agiliza enormemente el proceso de desarrollo, como se ha podido comprobar con las vacunas de ARN para la COVID-19.  

Seguridad y efectos secundarios 

Como entran dentro del núcleo, los medicamentos basados en el ADN plantean dudas de seguridad por su potencial integración en el genoma del anfitrión. Salvo los ARN del sistema CRISPR-Cas que editan el genoma, los ARN no alteran el material genómico y no presentan ningún riesgo de integración genómica.  

Sin embargo, los tratamientos derivados del ARN pueden plantear problemas de especificidad que crean cierto riesgo de efectos secundarios y su susceptibilidad a la degradación puede dar como resultado una farmacodinámica deficiente que complica su uso. Algunos de estos problemas se pueden mitigar modificando químicamente el ARN, un tema en el que se han centrado diversas investigaciones. 

Administración 

Los fármacos derivados del ARN suelen tener un tamaño mayor que los de moléculas pequeñas y tienen, además, una carga eléctrica elevada, lo que dificulta su administración intracelular en sus formas naturales.  

Tendencias de la investigación en los tratamientos derivados del ARN 

Desde 1995 se ha producido un aumento gradual en el número de revistas y patentes que contienen información sobre tratamientos derivados del ARN, con un pico en el número de pacientes en torno a 2001 (posiblemente relacionado con el primer ensayo clínico en humanos en el que se usaron células dendríticas transfectadas con ARNm que codificaba antígenos tumorales) y otro pico en el número de revistas en 2020 (probablemente asociado al interés por las vacunas de ARNm para la COVID-19) (figura 1).

La investigación del ARN se ha ido diversificando a medida que se descubrían nuevos tipos de ARN, en especial en las áreas del ARN interferente pequeño (siRNA), el microARN (miRNA), el ARN largo no codificante (lncRNA) y la tecnología CRISPR (figura 2). Las tasas de aumento de los volúmenes de publicaciones relacionadas con el ARN circular (circRNA), el ARN de exosoma, el ARN largo no codificante y CRISPR son considerablemente más altas que las del resto. La tecnología CRISPR representó el 20 % de todas las solicitudes de patentes relacionadas con el ARN en el 2020. Esto coincide con un número creciente de aprobaciones para que los tratamientos basados en CRISPR se estudien en ensayos clínicos. 

Interferir en el funcionamiento de los nuevos tipos de ARN se considera una herramienta terapéutica prometedora para resolver los problemas de las estrategias terapéuticas tradicionales (tabla 1).

Tabla 1: funciones terapéuticas de distintos tipos de ARN

Tipo de ARN	Funciones terapéuticas
ARN mensajero (ARNm)	El principio básico de los tratamientos basados en el ARNm es la administración del ARNm transcrito in vitro en una célula en la que el ARNm se traduce en una proteína funcional, como los anticuerpos, los antígenos y las citoquinas.
ARN interferente pequeño (siRNA)	Mediante la degradación selectiva del ARNm, el ARN interferente pequeño participa en el silenciamiento de genes de determinadas secuencias en la patogénesis de diversas enfermedades asociadas con un origen genético conocido.
MicroARN (miRNA)	El microARN puede alterar la expresión de varios genes distintos de manera simultánea interviniendo en la degradación selectiva del ARNm o la represión de la traducción del ARNm.
ARN largo no codificante (IncRNA)	Los ARN largos no codificantes son un grupo grande de genes de ARN estructuralmente complejos que pueden interactuar con el ADN, con el ARN o con moléculas de proteínas (histonas) para regular la transcripción genética por medio de modificaciones epigenéticas (principalmente, la metilación y la acetilación).
ARN circular (circRNA)	Los ARN circulares pueden aislar proteínas o traslocar proteínas entre compartimentos subcelulares. La desregulación de los ARN circulares se ha relacionado con diversas enfermedades, en especial neoplasias malignas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurológicas. Para diferentes tejidos o células, las estrategias de ganancia de función y pérdida de función se suelen llevar a cabo usando la expresión del ARN circular.
ARN asociado a Piwi (piRNA)	Los ARN asociados a Piwi se pueden unir a proteínas Piwi para formar un complejo piRNA/Piwi e influir en el silenciamiento de los transposones, la espermiogénesis, el reordenamiento del genoma, la regulación epigenética, la regulación de proteínas y el mantenimiento de células madre germinales.
Ribozima	Las enzimas de ARN o ribozimas son moléculas de ARN con capacidad catalítica que reconocen secuencias concretas del ARN objetivo con un alto grado de especificidad para reducir la expresión de los genes patogénicos y repararlos. Por tanto, se pueden usar para tratar diversas enfermedades que van desde desórdenes metabólicos congénitos a infecciones víricas y enfermedades adquiridas como el cáncer.
ARN de exosoma	Los exosomas son un típo de nanovesícula extracelular que se puede emplear para el diagnóstico o el tratamiento de diversas patologías. Actualmente se está investigando el potencial de la detección del ARN de exosoma en el diagnóstico clínico. Con fines terapéuticos, la administración de ARN pequeño contenido en exosomas se usa como herramienta potente y específica de silenciamiento de genes tras la transcripción mediante una degradación catalítica o una interrupción de la traducción del ARN objetivo.
CRISPR	El sistema CRISPR-Cas9 es una de las tecnologías de edición de secuencias genéticas más versátiles y eficientes, y se puede usar para editar el genoma, investigar las funciones de los genes y diseñar genoterapias. Hasta la fecha, la tecnología CRISPR-Cas9 se ha usado extensamente en el tratamiento de enfermedades genéticas, como la distrofia muscular de Duchenne, la deficiencia de α1-antitripsina, la hemofilia, la hipoacusia y las enfermedades hematopoyéticas.

 

¿En qué áreas terapéuticas se están empleando los tratamientos derivados del ARN?

Las enfermedades infecciosas y el cáncer han registrado el mayor crecimiento y el número más alto de tratamientos en fase de investigación (figuras 3 y 4). La pandemia de COVID-19 ha multiplicado los medicamentos derivados del ARN para enfermedades infecciosas que están en fase de investigación y el número de tratamientos aprobados (figura 4), y ha hecho posible la llegada al mercado de los primeros tratamientos de ARNm aprobados. 

 

Soluciones para los problemas de los tratamientos derivados del ARN

La modificación química del ARN se puede usar para protegerlo frente a la degradación y mejorar la especificidad, reduciendo así el riesgo de efectos secundarios no deseados. Además de la modificación química, los vehículos de administración integrados por nanomateriales se pueden usar para proteger el ARN frente a la degradación y facilitar el transporte del tratamiento a la ubicación deseada.

Según los datos de la CAS Content Collection, el uso de la modificación del ARN empezó a despegar en 1995 y está asociado a secuencias de longitudes más cortas (figura 5). El predominio de los ARN con los nucleótidos 18-27 modificados refleja el uso de esta longitud de secuencia en algunas formas concretas de ARN (como el ARN interferente pequeño [siRNA] y los oligonucleótidos no codificantes [ASO]). El examen de las modificaciones de los medicamentos derivados del ARN aprobados por la FDA confirma la correlación entre el tipo de ARN y sus modificaciones.

Modificaciones de las bases del ARN 

Los nucleótidos no canónicos con modificaciones que interfieren en la formación de enlaces de hidrógeno pueden desestabilizar térmicamente la formación de una doble cadena con la diana para mejorar la especificidad y limitar las uniones no deseadas. Además, la modificación puede mejorar la eficacia del ARN terapéutico. El uso de la base modificada N1-metilpseudouridina en los ARNm terapéuticos, por ejemplo, en las vacunas de ARNm para la COVID-19, mejora la traducción y reduce los efectos secundarios citotóxicos y la respuesta inmunitaria al ARNm. Tanto la vacuna Comirnaty de Pfizer como la Spikevax de Moderna (ambas de ARNm) usan también caperuzas de 7-metilguanosina unidas mediante 5’ trifosfato al extremo 5’ del ARNm, lo que duplica las caperuzas de ARNm presentes en la naturaleza que impiden la degradación del extremo 5’ del ARNm.

Modificaciones de la ribosa

Las modificaciones de la posición 2’ de la ribosa en el ARN pueden incrementar la estabilidad y reducir los efectos no deseados. Las modificaciones más comunes en la posición 2’ son 2’-O-metil, 2’-fluoro, 2’-O-metoxietil (MOE) y 2’-amina.

Modificaciones del esqueleto

Las modificaciones del grupo fosfato del esqueleto de azúcar-fosfato pueden mejorar la administración del ARN neutralizando la carga negativa que puede interferir en el transporte a través de las membranas e incrementan la resistencia a las nucleasas, lo que aumenta la semivida de eliminación en un tejido. Una de las modificaciones del esqueleto más usadas es el fosforotioato.

Investigaciones relacionadas con nanoportadores de ARN

Aunque algunas barreras biológicas como la inmunogenicidad y la estabilidad de la nucleasa se suelen abordar modificando la estructura química del ARN, se necesitan otros sistemas de administración para superar otras barreras del organismo. La encapsulación del ARN en nanopartículas es una forma eficaz de proteger y administrar el ARN. Actualmente, hay cerca de 7000 publicaciones científicas relacionadas con los sistemas de administración de ARN en la CAS Content Collection. Entre los estudios relacionados con los portadores de ARN, predominan los dedicados a las nanopartículas lipídicas, seguidos a corta distancia por los de los nanoportadores poliméricos (figura 6).

Conclusiones

Los medicamentos derivados del ARN están experimentando un rápido crecimiento y podrían cambiar los tratamientos de referencia para muchas enfermedades. Presentan algunas ventajas con respecto a los medicamentos tradicionales a base de moléculas pequeñas y moléculas biológicas, ya que son rentables y relativamente fáciles de fabricar y pueden actuar sobre dianas que hasta la fecha no presentaban afinidad por ningún fármaco. Los problemas clásicos relacionados con la estabilidad, la administración y los efectos no deseados se pueden eliminar o reducir con la ayuda de modificaciones químicas y nanoportadores de ARN. Una búsqueda en la CAS Content Collection ha permitido ver que algunas enfermedades infecciosas (como la COVID-19) y el cáncer están entre las áreas terapéuticas más importantes para el ARN y ha mostrado que las tasas de aumento de los volúmenes de publicaciones sobre el circRNA, el ARN de exosoma, el lncRNA y la tecnología CRISPR son especialmente altas, con una importante explosión reciente de las investigaciones relacionadas con CRISPR. 

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Hablan los expertos

Si desea obtener más información, vea el seminario web reciente de ACS para descubrir las áreas que más interesan a los líderes del desarrollo de tratamientos derivados del ARN. En este debate participan expertos de diversos campos de investigación, como:

• Dr. John P. Cooke, director médico del Center for RNA Therapeutics
• Dr. Robert DeLong, profesor titular del Nanotechnology Innovation Center de la Universidad Estatal de Kansas
• Dra. Barb Ambrose, científica sénior especializada en información de CAS
• Dr. Ramana Doppalapudi, vicepresidente de Química en Avidity Biosciences
• Moderado por el Dr. Gilles Georges, vicepresidente y director científico de CAS

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Ante el número creciente de estrategias relacionadas con la degradación de proteínas diana, la proximidad inducida y los pegamentos moleculares en el contexto clínico, una panorámica de este campo emergente tiene importantes implicaciones en áreas como el cáncer y las enfermedades autoinmunes y degenerativas. Obtenga más datos en este informe técnico reciente que incluye un análisis de CAS y una perspectiva de las oportunidades futuras.