近年来，血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 蛋白因其作为 SARS-CoV-2 病毒受体的作用而备受关注，但对 ACE2 的一系列研究也揭示了其作为许多其他疾病治疗靶点的可能性，从而引起人们的研究兴趣。
什么是 ACE2？
ACE2是一种膜蛋白，其酶域位于人体细胞的外表面。 之所以如此命名，是因为这种蛋白最初被确定为血管紧张素转化酶 (ACE) 的同源（或变异）蛋白。ACE 是一种可以促进血管紧张素 I (Ang I) 形成血管紧张素 II (Ang II) 的酶。 此酶已经广泛研究，是一种众所周知的血管收缩酶，具有引起血管壁收缩和血管管腔变窄的功能。
ACE2在正常生理条件下，它是一种能起到血管舒张的蛋白，主要用以对抗平衡血管紧张素转换酶ACE的作用，从而使血管壁放松。 ACE 和 ACE2 都是肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的重要成员。RAS 是一个调节血压和多个器官，包括肺、心脏和肾脏，是供血的重要系统，
血管紧张素转化酶 2 的功能
肾素-血管紧张素系统包括多种调节酶、各类肽激素和相应受体，如图 1 所示。 如图1所示，从肝脏分泌的血管紧张素原(Angiotensinogen)，是血管紧张素(angiotensin, Ang)的前体。 它由肾脏酶肾素(renin) 裂解后 Ang I，然后通过ACE转换为Ang II。 Ang II是一个含有八个氨基酸的激素肽，可与小血管肌肉细胞表面的1型血管紧张素受体(AT1R)结合，引起血管收缩。 它还能促进肾脏对钠的再吸收。 血管收缩和钠的再吸收都会导致血压升高。 因此，过高的ACE活性可导致Ang II水平升高，从而导致高血压。
相反，ACE2 催化 Ang II 转化为含有七个氨基酸的肽 (Ang 1-7)。Ang 1-7 与 Ang II 的作用恰恰相反，它的受体蛋白 Mas 受体 (MasR) 在被 Ang 1-7 激活时可以诱导血管舒张和降低血压。 此外，ACE2将Ang I裂解为Ang 1-9，因此可以通过去除ACE的底物(Ang I)来进一步抗衡ACE的作用。 总的来说，ACE2通过引起Ang II向Ang(1-7)转化和Ang I向Ang 1-9的转化，在维持血管收缩和血管舒张之间的平衡以及控制血压方面发挥重要作用。 通过诱导 Ang II 转化成 Ang (1-7) 和 Ang I 转化成 Ang 1-9，ACE2 在保持血管收缩和血管舒张的平衡中起着重要作用，以保持血压正常。
ACE2 在 SARS-CoV-2 病毒感染中的作用
自 COVID-19 爆发以来，这一 SARS-CoV-2 病毒已成为全世界科学家们争分夺秒研究的对象，以便掌握更多相关信息，阐明疾病进展机理，确定治疗方案。 目前，大量的研究正致力于发现可作为治疗药物靶标的基因和蛋白，并在疫情早期发现了 ACE2 作为 SARS-CoV-2 病毒受体的潜在重要作用。
ACE2 可以被位于 SARS-CoV-2 或 SARS-CoV 病毒表面的刺突蛋白（S 蛋白）来识别。 ACE2 和 S 蛋白以类似于锁和钥匙相互配合的方式结合，使病毒得以进入人体细胞（图 2）。
虽然 SARS-CoV-2 与导致 SARS（严重急性呼吸系统综合症）的 SARS-CoV 非常相似，但在 S 蛋白受体结合域的一些关键突变，大大增加了 SARS-CoV-2 病毒与 ACE2 的结合力。 这些差异是 COVID-19 具有更高传播性的分子基础。 有证据表明，ACE2 在人体各器官中具有普遍的表达，其中包括肺部、消化系统、心脏、动脉和肾脏等。 ACE2 的表达也会随着年龄的增长而增加，在心血管疾病患者中也相对较高，这一现象有可能解释为什么感染 COVID-19 后的病情严重程度在人群中有很大的差异。
ACE2 蛋白相互作用在 COVID-19 治疗中的作用
病毒进入细胞的过程，不仅需要位于SARS-CoV-2 表面的S蛋白和的细胞表面的ACE2对接， 而且还需要借助其他多种蛋白的帮助，从而促进病毒进入细胞。 比如，来自宿主细胞的蛋白酶负责从 ACE2 和 S 蛋白中去除片段，以增强其相互结合的亲和力。 另外一些具有酶活性的蛋白负责修饰 ACE2-S 蛋白复合物，并将其包装于细胞膜内形成囊泡，以方便病毒进入宿主细胞。 因此，ACE2及它与SARS-CoV-2的相互作用的过程，以及参与这一过程的其他各类具有酶活性的蛋白，都有可能成为抗COVID-19药物的有效靶点。
在与病毒结合时，研究人员推测ACE2的催化域可能被病毒阻断，导致该酶对底物Ang II的结合受限，从而使Ang II无法被转化而积累增多。 此外，随着病毒进入细胞， ACE2也可能随之被带入细胞内部从而失去酶活性（图3）。 由于 ACE2 活性降低，细胞外 Ang II 水平可能增加，这一点在 COVID‐19 感染者体内得到了证明。 Ang II 水平与病毒载量和肺损伤呈线性正相关，表明组织 ACE2 下调、RAS 失衡与 COVID-19 患者器官损伤的发生有直接联系。 然而，还需要有更多的研究来证实这一推断。
ACE2可能作为COVID-19治疗的靶向蛋白 ACE2可能作为COVID-19治疗的靶向蛋白
由于ACE2在SARS-CoV-2入侵宿主细胞的过程中起着至关重要的作用，目前科研人员正在努力开发能够阻止其作为病毒受体功能的药物。 迄今为止，尚未通过药物重利用批准任何小分子用于此疾病。 然而，最近开发出的一款生物候选药可能可以实现该目标。 这种临床级药物，人类重组可溶性ACE2(hrsACE2)，最初专为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而设计。
hrsACE2 因为没有穿膜结构，所以它游离于细胞外而不会附着在人体细胞上。 然而，它仍然具有和 SARS-CoV-2 病毒结合的能力，从而成为该病毒的诱饵受体。 通过与病毒具有竞争性结合，它可以防止病毒与细胞表面的天然 ACE2 结合，从而阻止病毒进入宿主细胞（图 4）。 在体外培养的类器官和细胞实验中研究确实表明，hrsACE2 抑制了病毒感染宿主细胞。 此外，一项 2017 年的临床试验显示，ARDS 患者对 hrsACE2 有较好的耐受性，并且血清中的 Ang II 水平迅速降低。 hrsACE2很有可能成为第一种针对ACE2的药物，并将为抗击COVID-19的靶向疗法打开大门。 令人鼓舞的是，hrsACE2 通过提高瑞德西韦 (remdesivir) 治疗 SARS-CoV-2 感染的有效性，显示出用于联合治疗的潜力。
ACE2 的未来治疗应用
除了 Covid-19，ACE2 通路还提供了一种治疗其他呼吸道疾病的潜在途径，如 2009 年新型流感 (H1N1) 和禽流感 (H5N1)，这一治疗应用可能可以通过开发重组 ACE2 以与 AT1R 抑制剂或 ACE 抑制剂联用来实现。 ACE2 日益引起人们关注的另一治疗领域是心血管疾病是，像 ACE2 这样的新靶点有助于找到更有效的方法来靶向 RAS 极度活跃处，而 RAS 极度活跃在高血压等疾病中起着重要作用。 ACE2 也可能是治疗 2 型糖尿病的重要靶点，例如，通过利用 ACE2 介导通路来消除糖尿病肾脏中过度活跃的 Ang II 的影响。
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