大麻素是从大麻植物中分离出来的天然化合物。 最常见的两种大麻素分别是 delta-9-四氢大麻酚 (THC) 和大麻二酚 (CBD)。 THC 是大麻中的一种可以让人兴奋的精神活性成分。目前已有大量关于 THC 及其衍生物的信息，因此本博客将聚焦于鲜为人知的大麻素和科学文献中讨论的大麻素主要药用价值，并深入探究它的化学结构。  

市场上含有 CBD 的产品大幅增加：油、美容和护肤产品、治疗剂、饮料、巧克力、软糖乃至狗粮。 本博客不对任何此类产品的给予认可，请务必注意，大麻在联邦属于非法物品，是一种附表 I 类药物。 然而，由于很多人都在使用这些产品，它们主要作为“膳食补充剂”出售，无需获得食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，因此，了解它对人类健康的影响至关重要。

大麻素的研究趋势

基于大麻二酚 (CBD) 这种典型的大麻素探究当前有关大麻素治疗前景的研究，在 CAS SciFinderⁿ 中快速检索后得到的参考文献不到 5000 篇。

对该检索结果的深入研究表明，人体临床研究相关文献仅有不到 200 篇，所有临床前（动物、体内、体外、ADME 和计算机）研究相关文献均不到 550 篇。 这或许为制药公司、化妆品制造商、营养企业和其他企业提供了进一步推进大麻素研究、从而造福人类的机会。  

大麻素如何进入我们的身体？

大麻素有四种主要给药途径：

• 吸入
• 舌下含服
• 食用
• 外用

使用大麻素最常见的一种方法是抽吸植物材料或吸入大麻素油，也就是吸入方式。 大麻素进入肺部后，会被迅速吸收，然后迅速从体内排出。 吸入往往是使用大麻的首选方法。

另一种给药途径是舌下含服，即将含有大麻素的油或酊剂含在舌下，从而直接吸收到血液中。 这种方法见效更快，持效更久。 大麻素也可以通过食用方式进入人体内。 身体会代谢可食用形式的大麻素，但可能需要更长时间才能达到预期效果。 大麻素也可用作外用剂，如乳膏、乳液、喷雾剂、贴剂或香膏。 选择这种方法的人往往可能正在治疗肌肉酸痛或皮肤问题。 大麻素通过皮肤直接吸收到血液中。

虽然 THC 最广为人知，但深入了解 CBD、CBG、CBN 和 CBC 等非精神活性大麻素的化学结构及其影响有助于了解此类产品的新前景。

大麻二酚 (CBD)

除了 THC 之外，大麻二酚 (CBD) 可能是最为知名的大麻素。 CBD 从大麻植物中直接提取，不具备精神活性。 CBD 的合法性不断发生变化，每个州管制 CBD 的法律都在不断发展。 哈佛医学院承认 CBD 可用于治疗焦虑、失眠、慢性疼痛、关节炎和成瘾。 最重要的是，CBD 是 FDA 批准用于治疗严重儿童癫痫疾病的药物（例如 Epidiolex）的其中一种成分。 CBD 的主要副作用是恶心、疲劳和易怒。 请记住，含有 CBD 的产品不受 FDA 监管，可能含有杂质且剂量未知。 请谨慎使用，并始终从可靠来源购买 CBD 产品。

大麻萜酚 (CBG)

虽然早在 1964 年人们就发现了 CBG，但它的使用频率低于 CBD 和 THC，因为大麻植物中所含的 CBG 浓度非常低。 CBG 与我们体内的大麻素受体相互作用，即 CB1 和 CB2。 当 CBG 附着在这些受体上时，会增加影响动力、食欲、睡眠、快乐和疼痛的神经递质。 CBG 还可以影响血清素和肾上腺素受体。 这些受体也控制神经递质，由于神经递质的增加，CBG 有时也被称为“幸福”分子。 大麻萜酚已被证明具有抗生素作用，并且可降低眼内压。

大麻酚 (CBN)

大麻酚不是由大麻植物直接合成，而是 THC 分解产生的代谢物。 植物材料接触一定时间的氧气后，CBN 会随着 THC 的分解而增加。 CBN 是一种镇静剂，有助于治疗失眠。 关于 CBN 的研究较少，但一些研究表明，大麻酚具有抗生素作用，可以缓解青光眼并刺激食欲。 在小鼠中，CBN 经证明可以延缓肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的发作。 该化合物极具前景，值得研究人员进一步探索其治疗用途。

大麻环萜酚 (CBC)

CBC 来自于 CBG，已显示出强大的抗菌作用，尤其是对于已对其他抗生素治疗产生耐药性的感染。 此外，一些对大鼠的研究表明，CBC 具有神经保护作用，可以防止大脑患上神经退行性疾病（阿尔茨海默病），甚至可以促进大脑产生新细胞。

CBC 无法与大麻素受体良好结合，但可以与已知会影响疼痛感知的辣椒素受体 1 (TRPV1) 和瞬时受体电位锚蛋白 1 (TRPA1) 结合。 CBC 还显示出抗癌特性。 同样，人类研究中关于 CBC 作为治疗剂的数据较少，但在初步研究中，已经确定的 CBC 特性似乎推动了进一步的研究。

随行效应

许多大麻产品宣传自己是“全谱” CBD，意思是该产品不仅含有 CBD，还含有上述其他大麻素，以及萜烯、精油和高达 0.3% 的 THC（合法）。 “随行效应”理论是指将这些大麻素结合使用后提高了效力和有效性，与各大麻素单独使用时不同。 随行效应的机制无需太复杂的技术，仅涉及非活性脂质与外源性大麻素的结合，从而增加内源性大麻素（大麻素和 2-花生酰基甘油）的活性。 这方面的研究较新，但一些研究显示，它对癌症、情绪障碍和焦虑症、运动障碍以及癫痫具有积极影响。

未来前景和影响

由于与大麻的关联以及 THC 及其衍生物的精神作用，大麻素可以说是声名狼藉。 法律问题可能会阻止研究人员进行大麻素研究，但是，关于大麻素的初步研究数据清楚表明，无论作为单一成分还是通过激活内源性大麻素和“随行效应”，此类化合物均可能具有潜在的治疗益处。本博客只讨论了一些较为知名的大麻素，但目前已知的此类化合物已有 100 多种，还有更多有待发现！ 希望通过持续的研究，可以洗脱这些大麻素物质的污名，并实现它们治疗衰竭性疾病的全部潜力。

越来越多的人开始研究影响主流健康益处的消遣性药物，它们的研究增长趋势远远超过大麻素，LSD、摇头丸和“迷幻蘑菇”等迷幻药如何成为对抗抑郁症和 PTSD 的下一种药物，让我们拭目以待。

为了实现氢经济，已对许多技术进行了研究。 在燃料电池中的氢利用领域，为了提高效率和应用，人们发明了许多材料。

这份同行评审的出版物详细介绍了 2011 年氢能研究的进展以及最新发展趋势。 这项研究的主要内容是允许绿色生产氢气的催化剂材料以及用于燃料电池相关技术能力的材料。 我们还对氢经济研究的前景进行了深入探讨。

可再生氢不产生碳排放，且能量密度是化石燃料的 3 到 10 倍，因此，它有可能在未来结束我们对化石燃料的依赖。 然而，如今 96% 的氢气生产通过化石燃料实现，而且不具可持续性。 我们对绿氢经济（生产、储存和利用）的全景分析，重点揭示了这一领域的新兴趋势和独特机遇。  

信使 (m)RNA 疫苗已投入生产多年，但由于全球疫情加速了该领域的研究和创新，才使得人们终于认识到了它的广阔前景。 但如果没有另一关键技术，即保护 mRNA 并将其递送至细胞的脂质纳米颗粒 (LNP)，mRNA 疫苗便不会取得成功。 本文将讨论脂质纳米颗粒研究布局和纳米技术除 COVID-19 之外的未来机遇。

查看我们的纳米技术及其药物递送应用洞察报告，进一步了解从脂质体到脂质纳米颗粒的旅程、在实现 RNA 革命中所发挥的作用，以及未来在化妆品、农业等领域的机遇。

纳米技术和 mRNA 疫苗 — 是成功案例吗？

虽然在抗击 SARS-CoV-2 中已经应用了数种疫苗，但 Moderna 和 Pfizer–BioNTech 生产的两款基于脂质纳米颗粒的 mRNA 疫苗应用最为广泛，展现出纳米技术在应对 COVID-19 疫情中发挥的关键作用。 2021 年，此类疫苗大规模推广，改变了疫情的进程，导致 COVID-19 病例数量显著下降。

但由于病毒的迅速蔓延，已经出现或预计会出现 SARS-CoV-2 的数种新变异株，给公共卫生带来巨大威胁。 重点关注的变异株（如 Delta 和 Omicron）可通过弱化中和抗体的功能来影响疫苗效力。 但纳米技术可能是解决 SARS-CoV-2 变异株挑战的关键。 科学家们正在探索使用纳米技术达到该目的的多种途径，包括纳米颗粒、疫苗诱导中和抗体、基因工程中和抗体以及“纳米诱饵”。 纳米诱饵法涉及制造诱饵纳米蛋白，该蛋白可与细胞表面表达的血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体进行相互作用，抑制病毒与 ACE2 结合，保护宿主细胞不受感染。 随着纳米技术在加速新型冠状病毒疫情结束方面的运用，我们如何才能将大量的研究工作经验应用到其他未满足需求的领域，包括其他全球传染病？

脂质纳米颗粒技术的发展

在展望未来之前，让我们先回顾一下脂质纳米颗粒技术的历史。 一切都始于 1965 年脂质体的发现：这是一种可在水中自发形成脂肪囊的封闭脂质双层囊泡。 由于能够包裹小分子药物并提高水溶性（众所周知，有超过 40% 的药物在水中的溶解度很低），研究人员随即看到了它们在药物递送方面的前景。 自最初发现脂质体以来，该技术一直在不断进行调整和完善，优化脂质纳米颗粒的功能，以创建用途极其广泛的药物递送平台和脂质体药物。

尽管目前作为治疗 COVID-19 的 mRNA 疫苗的重要组成部分而备受关注，但脂质纳米颗粒作为药物成功应用已有数十年。 1995 年，Doxil 成为第一个获批的脂质体药物，该药物是一种抗肿瘤多柔比星 LNP 制剂。 另一款脂质体药物是 Epaxal，该药物为蛋白抗原 LNP 制剂，并作为肝炎疫苗使用。 继该进展之后，2018 年美国食品药品监督管理局批准了一款名为 Onpattro (patisiran) 的短干扰 RNA LNP 制剂，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病。 这一关键里程碑为众多经纳米颗粒递送激活的核酸治疗铺平了道路（更多详细内容请参见图 1 脂质纳米颗粒重要进展时间轴和我们的洞察报告）。

COVID 疫情后的纳米技术

近期在 CAS 内容合集™ 中的一项研究探索了脂质纳米颗粒相关研究的独特布局。 分析显示，CAS 内容合集™ 中与 LNP 相关的科学出版物超过 240,000 篇，其中 190,000 余篇来自于 2000 年至 2021 年，凸显出人们对纳米技术的兴趣与日俱增。 据预测，鉴于 COVID-19 期间纳米技术在治疗传染病方面的应用，该趋势将得到进一步增强。到 2027 年，纳米医学市场预计将达到 1640 亿美元以上。

虽然脂质纳米颗粒长期以来在药物递送系统方面占据公认地位，但该技术并非没有局限性。 脂质体被认为是首代 LNP，需使用采用有机溶剂的复杂生产方法，在包裹药物方面效率较低，且难以大规模生产。 虽然关键纳米技术进步（如固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体的发展）有助于解决这些问题（请参阅表 1），但挑战仍然存在。 必须对纳米系统的制造成本、可扩展性、安全性和复杂性进行评估，并与任何潜在利益进行权衡。 为了帮助克服该技术当前存在的局限性，研究人员正在寻找下一代脂质纳米颗粒，探索能力更强、更精密的递送系统。

表 1：脂质纳米颗粒的类型：结构和作用

纳米技术在治疗 COVID-19 的 mRNA 疫苗中的成功应用重新点燃了利用该技术治疗传染病（例如疟疾、肺结核 (TB) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 等）的兴趣。 纳米技术具有改变此类疾病检测和治疗的潜力。 该技术的广泛性意味着包裹在脂质体、聚合物纳米颗粒和纳米药物晶体中的治疗可以局部或系统的方式进行持续或立即释放。 存在无限可能。

然而，虽然一些传染病（如 HIV）已经成为研究的焦点，但对于疟疾和 TB 等其他疾病的研究热情则较少。 资金（或缺乏资金）历来是限制纳米技术在这些未满足需求领域取得进展的因素之一。 但这一现象可能将有所改变。 约翰霍普金斯大学的一个团队正在研发一款在基因药物递送中加速设计脂质纳米颗粒的平台，让研究人员可以负担得起该流程所产生的费用。 该团队正在利用这一技术研发可在肝脏生命周期内攻击致病寄生虫的疟疾疫苗。

纳米技术未来前景广阔

纳米技术为科学尤其是医学领域打开了一个新视角。 使用脂质纳米颗粒作为 COVID-19 mRNA 疫苗的递送载体可能会拓宽深入研究的范围。 将通过设计更精密的多功能纳米载体来解决当前及未来未被满足的需求。

查看我们的洞察报告，详细了解脂质纳米颗粒技术过去、现在和未来机遇的布局分析。

NASA 的阿尔忒弥斯计划是一次令人难以置信的重返月球计划，可能会重新定义未来人类在太空和地球上的饮食方式。 七项植物相关的实验已经获得批准，以了解在太空中成功种植植物的不同要求。 除了太空农业，3D 打印食品、包装和微生物组的新应用等新发明可能会对地球上的食物产生重大影响。 太空食物的设计挑战（持久性、闭环循环、营养和无法烹饪）可以改善地球上恶劣环境中的营养获取。  

太空食物有哪些需求？

虽然地球上的大多数人都关注饮食的多样性和营养，但太空食物系统有以下几个主要标准：

1. 食品安全：通过先进的植物生长闭环生态系统
，防止食品变质并进行废物处理和回收 2. 可靠性：能够承受太空中的恶劣条件，保质期长，所需空间最小。
3. 营养密度和享用（美味可口、丰富多样、易于制作等）

太空中充满独特的挑战

在太空中种植植物面临一些挑战，因为太空是一个封闭的生态系统，没有重力，没有阳光直射，空间有限，且供水有限。 没有重力意味着无法烹饪，必须尽量减少航天飞机上的资源压力（质量、功率、机组人员时间、水、废物处置）。 预包装食品并不总是可行，因为营养物质会变质且所需食物量大。 未来，深空探测将需要数年的时间，食物和水的供应有限，且没有再补给的可能性。

出版物和专利趋势

NASA 和其他机构关于太空食品的出版物和专利已经持续发布了几十年。 利用 CAS 内容合集™，我们对 2000 年至 2022 年间与太空食物和生命系统相关的全球科学出版物进行了查阅。研究布局表明，新太空计划的大量发行推动了未来全球出版物和专利的增加。 例如，国际空间站自 1993 年首次宣布以来一直在作出巨大努力。自此以后，出版物和专利的增加与随后进行的 2,500 多项实验密切相关。 同样，在 2011 年 NASA 宣布商业载人计划后，研究有明显增加的趋势，在 2017 年阿尔忒弥斯计划后，也出现了相应的激增（图 1）。

新的解决方案：3D 打印太空食品

世界上味道最好的披萨？ 请别介意我这么说，但国际空间站 3D 打印食品的新进展可能会对我们在地球上面临的一些最大的食品挑战产生巨大影响。 3D 打印机通过在食物中添加特定的成分来生产不同的设计和定制饮食。 如今，3D 打印机的墨水可以由肉干、蔬菜和乳粉组成，并添加了相关的微量营养素。 一些最常见的可打印可食性油墨包括土豆泥、巧克力、面团、奶酪、奶油、蛋糕糖霜和水果。

该技术对于延长太空食品的保质期至关重要。 可以确保食品材料无菌并以原料形式储存。 此外，这将最大限度地减少飞船上的存储空间。

利用微生物生产营养物质

研究人员正在研究不同类型的细菌，以将空气成分或身体废物转化为营养物质。 例如，被称为耗氢微生物（将氢气代谢为能量的单细胞微生物）的细菌可以在发酵过程中将宇航员呼出的二氧化碳转化为蛋白质。 还有研究人员发现，解脂耶氏酵母与面包酵母有亲属关系，通过人类尿液培养，其可以用来制造脂类甚至塑料，从而有可能将天然废物转化为对人体健康至关重要的营养物质。

预包装食品

虽然干燥或冷冻食品至关重要，但 NASA 正在研究新兴的食品保鲜技术，以寻求新的保鲜方法。 例如，压力辅助热杀菌和微波杀菌确保预包装食品更高的初始品质和营养。 研究人员还在研究更好的包装，以将食品保质期延长至长达 5 年。

闭环系统和太空农场

获得良好且持续的适当营养来源的最佳选择依赖于太空船上的农场。 太空农场将有助于创造可持续的环境，因为植物可以用来回收废水、产生氧气、净化空气，甚至回收太空船上的粪便。 目前，有一个名为 Veggie 的太空花园。 该花园可以容纳六种植物，已成功种植了生菜、大白菜、京水菜、红俄罗斯羽衣甘蓝和百日草。 过去四十年在太空中种植的植物清单详见此处。

太空食品的现实意义

太空食品领域的相关研究使得我们的食品与地球之间建立更好、更加可持续的关系。 闭环温室和垂直农场可用于干旱、极地、偏远或人口稠密的地区，因为它们对水和土地的要求很低。 利用空气成分生产肉类可以减少牲畜数量，减少土地和水的使用。 一种为太空食品设计的增强型空气净化器目前用于食品保鲜和手术室中。

食品 3D 打印可以在缓解地球食物短缺方面发挥作用。 3D 打印机可以比任何厨师更快、更干净地制作食物，同时还可以定制营养价值和口感。 可食性油墨还可以扩大非传统食品原料的使用。

所有这些技术都可以通过接近客户来减少运输量、包装、配送和其他成本，从而减少生态足迹。 因此，继续进行太空探索研究的益处将延伸到地球环境及其居民，为维护和保护陆地生态系统提供思路。

糖不仅对细胞的正常生理过程至关重要，而且在细胞的病理过程中也扮演着非常重要的角色。 细菌和病毒甚至可以通过识别它们来感染宿主。 尽管糖生物学仍然有很多难以解决的问题，但近年来，多种学科的研究人员对糖生物学产生了浓厚的兴趣。 先进的研究方法之一正是生物正交化学，生物正交化学可以用于追踪聚糖（即与蛋白质和肽相连的碳水化合物结构）在细胞或生物体内的合成、代谢及运输途径（如图 1）。

最近，Carolyn Bertozzi 的研究团队利用生物正交化学发现了令人惊叹的新生物分子——glycoRNA（Carolyn Bertozzi 的研究团队多年来一直处于生物正交化学领域的研究前沿）。 本文将深入探讨生物正交化学及其应用，特别是对于它如何助力推动糖生物学领域向前发展，以及生物正交化学的未来机遇。

什么是生物正交化学？

生物正交化学 (Bioorthogonal chemistry) 这个术语是由 Bertozzi 的研究小组创造的，该研究小组多年来一直引领生物正交化学领域。 生物正交化学是在生物环境中发生的一组对生物分子影响微小，或对生化过程干扰微小的反应。 生物正交化学过程符合生物系统中发生反应所需的严格标准：

• 反应必须能够在生理环境的温度和pH值下进行。
• 反应必须有选择性地提供高产率的产物，并且不受复杂生物环境中的水或内源性亲核试剂、亲电试剂、还原剂或氧化剂的影响。
• 即使在低浓度下，反应也必须迅速，并且能够形成稳定的反应产物。
• 反应应涉及生物系统中天然情况下不存在的官能团。

生物正交化学有什么用途呢？

利用 CAS 内容合集^TM，我们分析了 2010 年至 2020 年间生物正交化学应用的出版物趋势（如图 2）。 活体成像是 2010 年至 2020 年间生物正交化学应用最多的领域，其次是药物开发和药物递送。

（*因为 2010 年是“生物正交化学”相关文献数量较前一年显著增加的第一年，所以我们选择 2010 年作为分析的起始年。 约 90% 包含关键词 "bioorthogonal" 或 "bio-orthogonal" 的文献都是在 2010 年之后出版的。）

进一步分析发现，蛋白质生物正交化学相关的出版物数量最多，可能是因为该领域的研究方法最为成熟，而其他领域也在稳步增长，包括相对较新的聚糖领域（如图 3）。

在聚糖成像上的应用

生物正交化学已被证明是了解聚糖结构、定位和生物功能的重要实验方法。 聚糖是附着在细胞壁上多肽、蛋白质和脂类上的寡糖，可以用于选择性地观察细胞类型。 糖代谢前体包括许多用于生物正交反应的化合物，如叠氮化物、末端炔烃和高张力炔烃 (strained alkynes)。 可借助适当的生物正交搭档化合物来观察聚糖，例如，叠氮化物可以与含膦酯或硫酯的化合物进行 Staudinger 反应或无痕 Staudinger 连接反应、末端炔烃或高张力炔烃则可以分别参与 CuAAC 或 SPAAC 反应。

生物正交化学推动糖生物学向前发展

目前，RNA 还不是糖基化的主要目标；然而，一项最近的重大发现却是使用代谢标记和生物正交化学发现了 “glycoRNA”。 通过一系列化学和生化方法，Ryan A. Flynn 博士带领的 Bertozzi 实验室的一个研究小组发现，保守的小非编码RNA带有唾液化聚糖，并且这些 glycoRNAs（带有唾液化聚糖的 RNA）存在于多种细胞类型和哺乳动物物种的人工培养细胞内和体内。

这一发现使用的策略是使用可发生点击化学反应的叠氮基团修饰的前体糖对细胞或动物进行代谢标记。 叠氮糖能够与生物素探针发生生物正交反应，以在细胞纳入聚糖后对聚糖进行富集、鉴定和观察。 使用叠氮标记的唾液酸前体，过乙酰化的 N-叠氮基乙酰甘露糖胺 (Ac4ManNAz)，发现叠氮化物的反应性存在于从标记细胞中高度纯化得到的 RNA 制备物中。 GlycoRNA 组装取决于规范的 N-聚糖生物合成机制，并产生富含唾液酸和岩藻糖的结构。 对活细胞的进一步分析表明，大多数 glycoRNA 存在于细胞表面，并且可以与抗 dsRNA 抗体和 Siglec 受体家族的成员相互作用。 我们有必要更深入地研究 glycoRNA 的作用。

借助生物正交化学，在 RNA 生物学和糖生物学之间建立了直接的连接界面，同时目前还有许多其他的发现有待探索。

生物正交化学在未来有哪些机遇?

生物正交化学在科学和医学领域有着广泛的应用，近年来已显著地推进了这些领域的研究进展。 除了通过 glycoRNAs 的发现推动了糖基化领域的发展以外，生物正交化学在药物递送领域也显示出了良好的应用前景，而且在药物靶向方面的应用范围在未来很可能会进一步扩大。 例如：

• 药物制剂的原位合成：生物正交化学可能会有助于用较小的前体来组装药物。在需要的时间创造药物，药物就会更有效、毒性更低；药物干预的范围也可以扩大。 在需要的时间创造药物，药物就会更有效、毒性更低；药物干预的范围也可以扩大。
• 聚糖标记：科学家已使用叶酸配体生成了含有叠氮化物标记的半乳糖胺的脂质纳米粒。 由于肿瘤组织中叶酸受体的增加，LNP 发生内化，随后载体释放到肿瘤细胞中。 当肿瘤细胞暴露于人类血清中时，肿瘤膜纳入叠氮修饰的双苯环辛烷，触发免疫反应。
• 点击释放：该方法是利用生物正交化学控制药物释放的时机和位置，产生对靶细胞有选择性毒性的药物。

随着科学家们对反应的不断开发和细化，生物正交化学将成为进一步深入研究的重要工具。

有关生物正交化学及其广泛应用的更多详细信息，请参阅我们在 Bioconjugate Chemistry 和相关 CAS 洞察报告中的文章。

COVID-19（新型冠状病毒肺炎）由 SARS-CoV-2 病毒引发，自爆发以来，这种疾病在全球迅速传播。 科学家和医务工作者们正在争分夺秒地认识这种新病毒，了解此疾病的病理生理过程，探寻可能的治疗方案以及开发有效的治疗药物和疫苗。

为了支持当前的研发工作，CAS 编制了这份特别报告，综述了已发表的相关科学信息，并重点介绍了 CAS 数据库中经科学家标引的专利文献。 报告特别关注对冠状病毒感染和复制可能拥有抑制作用的各类小分子和生物制药。 报告记录的药物着重包括对其他 RNA 病毒（包括 SARS-CoV 和 MERS-CoV）有效的已知药物。 
 

冠状病毒相关生物制药方面的专利分析包括抗体药物、细胞因子、针对病毒基因表达的核酸疗法以及各种类型的疫苗。 500 多项专利揭示了这四种潜在治疗和预防冠状病毒感染的生物制药的研究方法，这些方法可能适用于新冠 COVID-19。 本篇报告所概括的信息将为治疗药物和疫苗的研发打下了坚实的知识基础。

近年来，血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 蛋白因其作为 SARS-CoV-2 病毒受体的作用而备受关注，但对 ACE2 的一系列研究也揭示了其作为许多其他疾病治疗靶点的可能性，从而引起人们的研究兴趣。

什么是 ACE2？

ACE2是一种膜蛋白，其酶域位于人体细胞的外表面。 之所以如此命名，是因为这种蛋白最初被确定为血管紧张素转化酶 (ACE) 的同源（或变异）蛋白。ACE 是一种可以促进血管紧张素 I (Ang I) 形成血管紧张素 II (Ang II) 的酶。 此酶已经广泛研究，是一种众所周知的血管收缩酶，具有引起血管壁收缩和血管管腔变窄的功能。

ACE2在正常生理条件下，它是一种能起到血管舒张的蛋白，主要用以对抗平衡血管紧张素转换酶ACE的作用，从而使血管壁放松。 ACE 和 ACE2 都是肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的重要成员。RAS 是一个调节血压和多个器官，包括肺、心脏和肾脏，是供血的重要系统，

血管紧张素转化酶 2 的功能

肾素-血管紧张素系统包括多种调节酶、各类肽激素和相应受体，如图 1 所示。 如图1所示，从肝脏分泌的血管紧张素原(Angiotensinogen)，是血管紧张素(angiotensin, Ang)的前体。 它由肾脏酶肾素(renin) 裂解后 Ang I，然后通过ACE转换为Ang II。 Ang II是一个含有八个氨基酸的激素肽，可与小血管肌肉细胞表面的1型血管紧张素受体(AT1R)结合，引起血管收缩。 它还能促进肾脏对钠的再吸收。 血管收缩和钠的再吸收都会导致血压升高。 因此，过高的ACE活性可导致Ang II水平升高，从而导致高血压。

相反，ACE2 催化 Ang II 转化为含有七个氨基酸的肽 (Ang 1-7)。Ang 1-7 与 Ang II 的作用恰恰相反，它的受体蛋白 Mas 受体 (MasR) 在被 Ang 1-7 激活时可以诱导血管舒张和降低血压。 此外，ACE2将Ang I裂解为Ang 1-9，因此可以通过去除ACE的底物(Ang I)来进一步抗衡ACE的作用。 总的来说，ACE2通过引起Ang II向Ang(1-7)转化和Ang I向Ang 1-9的转化，在维持血管收缩和血管舒张之间的平衡以及控制血压方面发挥重要作用。 通过诱导 Ang II 转化成 Ang (1-7) 和 Ang I 转化成 Ang 1-9，ACE2 在保持血管收缩和血管舒张的平衡中起着重要作用，以保持血压正常。

ACE2 在 SARS-CoV-2 病毒感染中的作用

自 COVID-19 爆发以来，这一 SARS-CoV-2 病毒已成为全世界科学家们争分夺秒研究的对象，以便掌握更多相关信息，阐明疾病进展机理，确定治疗方案。 目前，大量的研究正致力于发现可作为治疗药物靶标的基因和蛋白，并在疫情早期发现了 ACE2 作为 SARS-CoV-2 病毒受体的潜在重要作用。

ACE2 可以被位于 SARS-CoV-2 或 SARS-CoV 病毒表面的刺突蛋白（S 蛋白）来识别。 ACE2 和 S 蛋白以类似于锁和钥匙相互配合的方式结合，使病毒得以进入人体细胞（图 2）。

虽然 SARS-CoV-2 与导致 SARS（严重急性呼吸系统综合症）的 SARS-CoV 非常相似，但在 S 蛋白受体结合域的一些关键突变，大大增加了 SARS-CoV-2 病毒与 ACE2 的结合力。 这些差异是 COVID-19 具有更高传播性的分子基础。 有证据表明，ACE2 在人体各器官中具有普遍的表达，其中包括肺部、消化系统、心脏、动脉和肾脏等。 ACE2 的表达也会随着年龄的增长而增加，在心血管疾病患者中也相对较高，这一现象有可能解释为什么感染 COVID-19 后的病情严重程度在人群中有很大的差异。

ACE2 蛋白相互作用在 COVID-19 治疗中的作用

病毒进入细胞的过程，不仅需要位于SARS-CoV-2 表面的S蛋白和的细胞表面的ACE2对接， 而且还需要借助其他多种蛋白的帮助，从而促进病毒进入细胞。 比如，来自宿主细胞的蛋白酶负责从 ACE2 和 S 蛋白中去除片段，以增强其相互结合的亲和力。 另外一些具有酶活性的蛋白负责修饰 ACE2-S 蛋白复合物，并将其包装于细胞膜内形成囊泡，以方便病毒进入宿主细胞。 因此，ACE2及它与SARS-CoV-2的相互作用的过程，以及参与这一过程的其他各类具有酶活性的蛋白，都有可能成为抗COVID-19药物的有效靶点。

在与病毒结合时，研究人员推测ACE2的催化域可能被病毒阻断，导致该酶对底物Ang II的结合受限，从而使Ang II无法被转化而积累增多。 此外，随着病毒进入细胞， ACE2也可能随之被带入细胞内部从而失去酶活性（图3）。 由于 ACE2 活性降低，细胞外 Ang II 水平可能增加，这一点在 COVID‐19 感染者体内得到了证明。 Ang II 水平与病毒载量和肺损伤呈线性正相关，表明组织 ACE2 下调、RAS 失衡与 COVID-19 患者器官损伤的发生有直接联系。 然而，还需要有更多的研究来证实这一推断。

ACE2可能作为COVID-19治疗的靶向蛋白 ACE2可能作为COVID-19治疗的靶向蛋白

由于ACE2在SARS-CoV-2入侵宿主细胞的过程中起着至关重要的作用，目前科研人员正在努力开发能够阻止其作为病毒受体功能的药物。 迄今为止，尚未通过药物重利用批准任何小分子用于此疾病。 然而，最近开发出的一款生物候选药可能可以实现该目标。 这种临床级药物，人类重组可溶性ACE2(hrsACE2)，最初专为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而设计。

hrsACE2 因为没有穿膜结构，所以它游离于细胞外而不会附着在人体细胞上。 然而，它仍然具有和 SARS-CoV-2 病毒结合的能力，从而成为该病毒的诱饵受体。 通过与病毒具有竞争性结合，它可以防止病毒与细胞表面的天然 ACE2 结合，从而阻止病毒进入宿主细胞（图 4）。 在体外培养的类器官和细胞实验中研究确实表明，hrsACE2 抑制了病毒感染宿主细胞。 此外，一项 2017 年的临床试验显示，ARDS 患者对 hrsACE2 有较好的耐受性，并且血清中的 Ang II 水平迅速降低。 hrsACE2很有可能成为第一种针对ACE2的药物，并将为抗击COVID-19的靶向疗法打开大门。 令人鼓舞的是，hrsACE2 通过提高瑞德西韦 (remdesivir) 治疗 SARS-CoV-2 感染的有效性，显示出用于联合治疗的潜力。

ACE2 的未来治疗应用

除了 Covid-19，ACE2 通路还提供了一种治疗其他呼吸道疾病的潜在途径，如 2009 年新型流感 (H1N1) 和禽流感 (H5N1)，这一治疗应用可能可以通过开发重组 ACE2 以与 AT1R 抑制剂或 ACE 抑制剂联用来实现。 ACE2 日益引起人们关注的另一治疗领域是心血管疾病是，像 ACE2 这样的新靶点有助于找到更有效的方法来靶向 RAS 极度活跃处，而 RAS 极度活跃在高血压等疾病中起着重要作用。 ACE2 也可能是治疗 2 型糖尿病的重要靶点，例如，通过利用 ACE2 介导通路来消除糖尿病肾脏中过度活跃的 Ang II 的影响。

RNA 在新型疗法开发中的新兴作用正在重塑药物发现的布局，因此与 CAS 一起居于领先地位。 查看我们关于 RNA 疗法新兴布局的洞察报告。

在对抗新冠肺炎疫情的过程中，扩大精准、高效的诊断检测覆盖范围是当前的主要议题，这样才能检测感染者体内的 SARS-CoV-2 病毒和抗病毒抗体。 其中，防止病毒悄然传播的一个必要步骤是通过检测发现轻症和无症状患者，从而使早期诊断和追踪密切接触者成为可能。 为此，全球各地的研究人员正在竞相开发高精度、高效率和低成本的可大规模使用的快速检测方法。 为了深入了解和比较现有的众多诊断检测，CAS 发表了一份专题报告，全面概述了 SARS-CoV-2 病毒诊断检测的分子和血清检测技术的基本原理。 该报告重点介绍了检测技术的最新进展，并汇总了目前可用的 200 多项诊断检测方式。

虽然大部分用于新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) RNA 的早期检测都是依靠逆转录-聚合酶链式反应，但是核酸等温扩增技术--包括转录介导的扩增技术和基于规律成簇的间隔短回文重复序列 (CRISPR) 的方法--均有望成为替代方案。 鉴别人体内是否存在 SARS-CoV-2 病毒抗体需要实施血清学检测，包括酶联免疫吸附试验 (ELISA) 和侧流免疫测定。 快速的研究推动了检测精度和检测能力不断提高，并缩短了获得检测结果的时间，也丰富了即时检测的多样性。 这些进步对于扩大检测范围、以满足日益增长的公共卫生需求至关重要。  

硝酸铵是一种能确保农业产出以供应全球数十亿人，但同时也极具危险性的化合物。 它是市场上最有效、最经济、最方便的肥料；因此，全球各地的港口和其他地方都持续储存大量的硝酸铵。 然而，最近发生在黎巴嫩贝鲁特的灾难性爆炸给我们敲响了警钟，硝酸铵的不当储存和处理会带来危害，因此我们必须严格执行相关法规。

除非所有从事硝酸铵相关工作的人员（包括制造商、销售商、用户、急救人员和监管者）都能更加清醒地认识到硝酸铵带来的危害，并严格执行相关安全法规，才有可能在未来避免灾难发生。

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