La chimie peut être dangereuse, et avec un si grand nombre de personnes travaillant dans des laboratoires à travers le monde, les impacts des incidents de sécurité, même mineurs, s'accumulent. Alors que les entreprises appliquent des stratégies pour empêcher les accidents, les données de sécurité qu'elles rassemblent ne sont pas stockées de manière facilement accessible pour une utilisation quotidienne. Il n'est pas possible pour les scientifiques de lire des milliers de rapports historiques sur la sécurité pour y trouver une mention du composé qu'ils sont sur le point d'utiliser.

Les personnes qui travaillent dans des laboratoires sont souvent témoins de multiples incidents de sécurité. Je me souviens clairement d'un incident qui s'est produit dans un laboratoire où je travaillais (chez un employeur précédent) et qui a entraîné un changement de l'ensemble de notre approche. Pour réaliser une réaction documentée dans un brevet, il fallait mélanger de l'acide trifluoroacétique avec du borohydrure de sodium pour former une suspension de borohydrure trifluoroacétoxy de sodium. Or, il s'avère que la poudre de NaBH4 se dissout rapidement et génère une réaction non contrôlée qui a provoqué un incendie. Le NaBH4 en granulés aurait réagi moins violemment.

L'incident a été communiqué à l'occasion d'une réunion sur la sécurité du service, mais de toute évidence, l'information n'avait pas été publiée, car le même problème s'est répété quatre ans plus tard. Je me suis demandé comment retenir les leçons de sécurité plus efficacement afin de faire en sorte que les autres scientifiques n'aient pas à revivre un tel cauchemar. Après réflexion, il m'est apparu clairement que nous avons besoin d'un moyen pratique d'intégrer les connaissances de l'historique de sécurité directement à nos flux de travail quotidiens en laboratoire afin de prévenir la survenue de ce type d'incidents évitables. Mais comment cela se présenterait-il concrètement ?  

Informations de sécurité, quand elles sont nécessaires

Pour combler ce fossé, il nous fallait trouver un moyen de rassembler les informations de sécurité et de les ajouter aux processus du laboratoire sans avoir à passer par une étape fastidieuse supplémentaire pour le chimiste. Trois variables étaient à prendre en considération : les informations partagées, la date de leur publication et la façon dont elles étaient communiquées.

Nous avons analysé le flux de travail de nos chimistes en utilisant un mappage du flux de valeur pour comprendre quand ils avaient besoin d'informations de sécurité et pourquoi ils ne les obtenaient pas en temps voulu. En général, un chimiste conçoit une réaction, se procure les matériaux et, finalement, synthétise le produit. Il est apparu clairement que pour être plus efficaces, les informations de sécurité devaient être communiquées juste avant la synthèse du produit,
 
Nous avons compris que les informations provenant de plusieurs sources, dont la fiche de données de sécurité et la mémoire institutionnelle, pouvaient être entrées dans le Cahier de laboratoire électronique (ELN). Ensuite, lorsqu'un scientifique envisageait d'utiliser certains composés, le système pouvait se manifester en disant « Attention, prudence ! » et fournir des conseils pertinents, concernant par exemple le port d'une double paire de gants ou l'ajout d'un écran de sécurité. De plus, le service de sécurité pouvait être informé par e-mail lorsqu'un chimiste envisageait de réaliser une réaction potentiellement problématique, afin de pouvoir fournir des conseils proactifs concernant les bonnes pratiques et explorer les alternatives.

Étendre l'idée à l'ensemble de la communauté

La mise en œuvre de ce système a éliminé les incidents répétés ; l'utilisation de l'ELN pour signaler en toute transparence les préoccupations de sécurité au point de synthèse s'est avérée une stratégie efficace. Il s'agissait d'une excellente nouvelle.

La sécurité est une priorité majeure dans tous les laboratoires de recherche, aussi bien pour les scientifiques devant leur paillasse que pour leur service et l'entreprise dans son ensemble. Après la mise en œuvre réussie de ce système, je souhaitais développer la même stratégie à l'échelle de l'ensemble de la communauté scientifique pour que tous les chimistes puissent en bénéficier. Mais pour rendre le système aussi efficace que possible, d'autres informations de sécurité étaient nécessaires. En conséquence, j'ai essayé de travailler avec une entreprise capable de créer un système que tous les laboratoires pharmaceutiques pourraient utiliser pour partager leurs données de sécurité. L'objectif était de créer un outil pré-concurrentiel de crowdsourcing pour les informations de sécurité chimique.

La Pistoia Alliance est une organisation mondiale à but non lucratif qui s'efforce de faciliter l'innovation pour la recherche et le développement dans le secteur des sciences de la vie. En 2017, cet organisme a mis en place une opération pilote concernant une bibliothèque de sécurité chimique (CSL), sur la base du système que j'avais mis en œuvre précédemment, dans le but de rassembler les informations relatives aux incidents de sécurité communiquées par l'ensemble du secteur chimique et de fournir la base de données compilée gratuitement à la communauté pour éviter les incidents de sécurité. Après la publication du prototype, nous avons découvert que ce type de collection de données suscitait un grand intérêt de la part de la communauté. Mais nous avons également rencontré certaines réticences à fournir des informations sur les incidents à cette collection. Les raisons étaient variables, mais parmi elles figuraient l'embarras, les préoccupations de sécurité et la complexité de la saisie des données.

Le besoin était évident et plus les contributeurs étaient nombreux, plus l'impact du projet serait important. Pour développer la portée de cette ressource et surmonter les limites qui nuisent à la participation, la Pistoia Alliance a noué un partenariat avec CAS, une division de l'American Chemical Society spécialisée dans les solutions d'information scientifique, pour produire la nouvelle Bibliothèque de sécurité chimique Pistoia, laquelle a été lancée en octobre dernier. CAS, qui a développé et héberge la nouvelle plateforme CSL, offre une expertise majeure dans les domaines de la gestion de l'information, de la technologie et de la sécurité, qui a permis à cette nouvelle incarnation de la CSL de surmonter les obstacles identifiés. La saisie de données a été rationalisée et simplifiée, et les utilisateurs peuvent être assurés que les données ont été anonymisées. L'intégralité de la base de données est également disponible pour les entreprises qui souhaitent l'intégrer pour un usage interne, par exemple dans leur ELN. Un panel consultatif de la CSL, composé de représentants de la Pistoia Alliance, de CAS et de la communauté chimique dans son ensemble, y compris les secteurs universitaire et industriel, passe également en revue les entrés de la communauté et fournit des conseils au sujet des améliorations des politiques et des systèmes.

La communauté a besoin de vous

Je suis très heureux de voir cette ressource étendue prendre vie. Pour la première fois, nous disposons d'une technologie permettant de rassembler rapidement et de diffuser des informations de sécurité provenant de l'ensemble de la communauté chimique mondiale. Si nous nous réunissons réellement pour externaliser cette collection, nous pourrons réduire les incidents lors des réactions et sécuriser le laboratoire pour des dizaines de milliers de chimistes à travers le monde.

La nouvelle version de la CSL, hébergée par CAS, compte déjà plus de 8 000 utilisateurs dans 96 pays. La balle est maintenant dans votre camp. Consultez la CSL pour découvrir comment elle peut vous aider à garantir la sécurité, mais ne vous arrêtez pas là. Si vous avez vécu un incident ou un quasi-incident, entrez-le dans la CSL afin de permettre au monde entier de retenir les enseignements de votre expérience.

Aidez notre communauté à devenir plus sûre dès aujourd'hui ! Partagez vos données de sécurité avec la CSL

Pendant des années, les biologistes ont pensé que la séquence d'acides aminés de chaque protéine détermine sa structure tridimensionnelle, laquelle à son tour, détermine sa fonction. Toutefois, un grand groupe de protéines et de régions ne possèdent pas de structure 3D fixe ou ordonnée, mais démontrent malgré tout des activités biologiques essentielles. On les appelle les protéines intrinsèquement désordonnées.

Il s'avère que ces protéines intrinsèquement désordonnées pourraient être la clé pour mieux vaincre les maladies neurodégénératives, le diabète, les maladies cardiovasculaires, l'amyloïdose, les maladies génétiques et le cancer. Ce journal révisé par des pairs, publié dans ACS Infections Diseases, révèle une analyse du paysage de ce domaine émergent et identifie des perspectives critiques dans l'ensemble des domaines thérapeutiques, du SARS-CoV2 aux maladies génétiques et aux cancers. Une analyse approfondie des découvertes autour des protéines intrinsèquement désordonnées et des opportunités futures permettra une progression plus rapide des traitements à l'avenir. Lire l'intégralité de la publication ici.

Au cours de la dernière décennie, on a assisté à une évolution dans la recherche, le développement clinique et l'activité commerciale visant à utiliser l'ARN pour la production de médicaments. Le succès rapide du développement de nanoparticules lipidiques d'ARN pour les vaccins à ARN messager contre la COVID-19 et de plusieurs médicaments approuvés, a catapulté l'ARN au premier plan de la recherche de médicaments. Cette publication révisée par des pairs dans l'ACS Journal of Medical Chemistry utilise CAS Collection de contenus pour examiner les bienfaits multi-facettes de l'ARN dans le développement de médicaments. Cela comprend un examen de son potentiel en tant que nouvelle méthode thérapeutique, soit en tant que médicament, soit en tant que cible. Ce document étudie également le paysage actuel de la recherche sur l'ARN et des tendances de la médecine.

La capture de carbone et la voie vers le zéro net

Paradoxalement, alors que le dioxyde de carbone (CO₂) est essentiel à toute vie végétale sur terre, dont dépendent toute la vie animale et la vie humaine, une quantité excessive de ce gaz essentiel dans l'atmosphère provoque le réchauffement climatique qui menace la survie même de certaines populations.  

Le problème des émissions de CO₂ produites par l'augmentation de la consommation de combustibles fossiles date du XVIIIe siècle, avec le début de la révolution industrielle dans certains pays. Aujourd'hui, les scientifiques estiment que la hausse des températures moyennes sur la planète devrait atteindre 1,5^oC d'ici à 2030–2052 (Figure 1). Le volume des émissions de CO₂ est exacerbé par l'industrialisation, l'urbanisation et l'augmentation rapide de la population mondiale (Figure 2).

La 21e Conférence sur le changement climatique (COP21) en 2015 avait adopté un objectif ambitieux appelé la « course au zéro carbone » d'ici à 2050. Ce but considérable visant à éliminer complètement les émissions nettes de carbone en moins de 30 ans nécessitera des transformations énormes des processus industriels mondiaux et des pratiques de consommation de l'énergie dans les différents pays. Les méthodes les plus connues pour atteindre cet objectif impliquent différentes formes de production d'énergie durables, comme les énergies éolienne et solaire ; toutefois, une approche moins souvent évoquée, mais tout aussi importante, porte sur la capture du CO₂ à la source ou directement dans l'atmosphère (capture carbone). Les technologies impliquées sont restreintes par des coûts élevés et une capacité de stockage relativement limitée, de sorte qu'actuellement, seules 0,1 % des émissions mondiales de CO₂ sont capturées ; ce taux devrait passer à 19 % d'ici 2050. Les efforts de recherche sur la technologie de capture carbone ont augmenté depuis quelques années, mais à ce jour, seules quelques applications ont été déployées commercialement. Face à une prise de conscience croissante dans le public et l'urgence de prévenir ou de freiner le changement climatique, la pression est mise sur la conception de technologies plus efficaces de capture du carbone.

Capture de carbone dans la Collection de contenus CAS™

La Collection de contenus CAS™ est la plus grande collection organisée par des humains de connaissances scientifiques publiées, adaptée à l'analyse quantitative des publications scientifiques mondiales par rapport à des variables comme le temps, le domaine de recherche, la formulation, l'application et la composition chimique. Pour évaluer l'effort de recherche récent et en cours au sujet de la capture carbone, un nouveau rapport important de CAS Insight offre un aperçu des dernières tendances. Ce rapport récapitule les résultats d'une analyse complète récente (environ 18 500 documents publiés de 2000 à 2021) détaillant les termes liés à la capture carbone, y compris les méthodes employées, le stockage ou la conversion, qui ont été utilisées en combinaison avec les termes liés au CO₂ atmosphérique ou à ses effets sur l'environnement.

Tendances clés de la recherche et méthodes de capture du carbone

L'analyse de la littérature a révélé que depuis 2008, on a assisté à une augmentation rapide de l'ensemble des publications relatives à la capture et au stockage du carbone, qui s'est ralentie aux environs de 2015, mais est repartie à la hausse assez récemment. Cette tendance pourrait refléter les conditions économiques en vigueur et la situation d'urgence perçue, mais cela semblait également lié aux prix du pétrole. Lorsque le prix du pétrole est bas, la capture carbone semble trop coûteuse, de sorte que les efforts de capture et de stockage ont tendance à rester limités. Cette analyse a récupéré un petit nombre (10 %) de brevets liés à la capture carbone, ce qui indique un faible intérêt commercial pour cette technologie ; récemment toutefois, les nombres ont manifesté une croissance importante et encourageante.
Les différentes approches de la capture carbone se situent dans quatre catégories : science des matériaux, biologie, chimie et géologie.

Approches de la science des matériaux

Les approches de la science des matériaux, y compris les systèmes de capture du carbone produit par les gaz de combustion, sont résumées dans la Figure 3 et le Tableau 1. Parmi ces approches, la capture post-combustion est la plus largement utilisée qui soit adaptée à la réutilisation pour les effluents des centrales thermiques existantes, mais elle utilise beaucoup d'énergie et est par conséquent coûteuse. Une méthode émergente, la capture directe dans l'air, dans laquelle le CO₂ est capturé directement dans l'air, pourrait avoir de vastes utilisations, mais ce processus est compliqué par la faible concentration de CO₂ atmosphérique et par son coût élevé.

Tableau 1. Méthodes de la science des matériaux : comparaison des différents processus de capture du CO₂

Les méthodes clés de capture du carbone des gaz de combustion sont récapitulées dans le Tableau 2. Elles comprennent l'absorption chimique avec une solution alcaline et l'absorption physique utilisant des solvants non corrosifs comme le méthanol ou le sélexol. Les approches supplémentaires comprennent l'adsorption dans des adsorbants solides poreux, qui est bien étudiée, et la filtration sur membrane, qui est une technologie émergente, encore peu utilisée en raison de sa faible efficacité de séparation du CO₂.

Tableau 2. Méthodes de la science des matériaux : comparaison des méthodes de capture du CO₂

Approches biologiques

Les approches biologiques de la capture carbone s'appuient largement sur la photosynthèse, qui représente le plus fort influx de CO₂ sur Terre. Différents matériaux végétaux, comme le bois ou les algues, sont convertis en biocarburants (biomasse) pour la combustion, ce qui produit des processus neutres en carbone et durables. Les technologies à base d'enzymes pourraient constituer des alternatives aux biosystèmes. Un exemple clé est le 1,5-bisphosphate carboxylase/oxygénase (RubisCO), une enzyme très abondante et qui a fait l'objet de nombreuses recherches. Toutefois, sa capture du CO₂ est naturellement lente, mais les travaux en cours visent à augmenter l'activité de la RubisCO pour créer des processus industriellement viables.

Approches chimiques

Il existe aussi de nombreuses méthodes chimiques de capture du carbone, notamment les processus catalytiques, qui impliquent une réduction à l'hydrogène et ont été largement déployés à des échelles de plusieurs tonnes. D'autres méthodes fréquemment utilisées comprennent les processus électrochimiques, dans lesquels des protons et un catalyseur sont utilisés pour réduire le CO₂. Les processus photochimiques, photothermiques et photoélectrochimiques utilisant une énergie propre constituent une perspective intéressante, mais à ce stade, ils sont limités par le transfert efficace de l'énergie lumineuse sur un substrat. Les processus à base de plasma présentent également un potentiel, mais ont besoin de beaucoup d'énergie et doivent être développés davantage pour être utilisés dans la capture carbone.

Approches géologiques

Les méthodes géologiques de capture carbone sont une solution clé pour le stockage à long terme du CO₂ à l'écart de l'atmosphère. Le CO₂ capturé peut être comprimé, transporté et injecté dans de profondes formations géologiques poreuses ou des aquifères salins. Ce processus est capable de stocker des gigatonnes de CO₂, mais la sélection de sites adéquats est essentielle.

Analyse de la littérature CAS sur la capture carbone

L'analyse de la littérature CAS a révélé un faible nombre de publications sur la capture de CO₂ avant 2007, mais une hausse importante ensuite jusqu'à un pic au début des années 2010, suivi d'une stabilisation (Figure 4). Il y avait moins de publications sur la pré-combustion et la combustion des oxy-carburants, ce qui est très probablement dû à la difficulté économique d'adaptation des installations actuelles, mais ces publications ont augmenté récemment. Les dépôts de brevets ont semblé augmenter en 2012 avant de se stabiliser, signe d'un intérêt commercial soutenu.

L'analyse de CAS a également démontré que les publications sur différentes méthodes de conversion du CO₂ ont rapidement augmenté au cours des six dernières années par rapport aux années précédentes (Figure 5). Parmi ces méthodes, la méthanation, les processus induits par le plasma et les méthodes de conversion gaz-eau inverses sont celles qui présentaient le plus d'intérêt.

Les chiffres de publication indiquent une hausse rapide de l'intérêt pour la fixation du CO₂ biologique, mais le nombre de dépôts de brevets a été constant, ce qui témoigne d'un nombre limité de technologies prêtes pour la commercialisation (Figure 6). Les publications sur la Bioénergie avec la capture et le stockage du carbone (BECCS), en revanche, ont suscité un intérêt important.

Les publications sur le stockage géologique du CO₂ ont régulièrement augmenté et atteint un pic en 2013, avant de décliner par la suite (Figure 7). Les termes de recherche contenant les mots « aquifère », « saumure », « schiste » et « clathrate » ont produit plus de publications que d'autres au cours des dernières années, ce qui témoigne d'un intérêt plus important pour ces types de stockage.

Transformer le rêve en réalité

L'analyse de la littérature CAS portant sur 18 500 publications témoigne d'un intérêt important et en augmentation rapide pour de nombreuses approches de la séquestration de CO₂. Pour le moment, aucune méthode ne domine ; certaines ont été largement mises en application, mais l'analyse indique un effort de recherche considérable dans l'exploitation des technologies existantes et le développement de nouvelles méthodes. Le nombre de dépôts de brevets était plus réduit que celui des articles de recherche, mais indiquait un intérêt commercial pour certaines technologies. Les résultats les plus récents devraient refléter la prise de conscience par le public du réchauffement climatique et la compréhension du fait qu'il est impératif de prendre des mesures pour le contrer. La corrélation apparente entre l'activité de recherche, les conditions économiques et le prix du pétrole peuvent diminuer lorsque l'urgence augmente. Les tendances de publication déterminées par CAS indiquent que le rythme de la recherche et du déploiement des technologies devrait se poursuivre à une vitesse dont on ne pouvait que rêver en 2000 et sont désormais guidés par les réalités du réchauffement climatique qui deviennent plus visibles.

Protéines RAS : une cible évasive ?

Environ un cancer humain sur cinq présente au moins une forme de mutation de RAS (K-RAS, H-RAS et N-RAS), ce qui fait de RAS la famille de gènes la plus fréquemment mutée dans les cancers humains. Les protéines RAS, situées sur la membrane du plasma cellulaire, agissent comme des interrupteurs moléculaires qui envoient des signaux de croissance cellulaire. Toutefois, les mutations des protéines RAS pourraient les rendre actives constamment et envoyer des signaux de croissance incontrôlables, entraînant une prolifération anormale des cellules et la formation de cancers.  

Malgré leur prolifération, il y a un manque très net de traitements ciblant ces protéines RAS. Les inhibiteurs de RAS font l'objet de recherches dans le traitement du cancer depuis plus de trois décennies. Pourtant, les protéines RAS passent pour être « non médicamentables » en raison de leur potentiel inhibiteur évasif, du moins, jusqu'à une époque récente. Il y a quelques mois, la FDA a approuvé le sotorasib (développé par Amgen et portant le nom commercial de Lumakras™) pour le traitement du cancer du poumon, le premier inhibiteur de RAS approuvé comme traitement.  

L'approbation du sotorasib constitue un progrès majeur dans l'inhibition du RAS, et les efforts de recherche et de développement pour découvrir d'autres inhibiteurs de RAS se sont intensifiés. Nous explorons ici la manière dont le fossé est en train de se combler en ce qui concerne les protéines RAS : autrefois considérées comme des cibles évasives et non médicamentables, elles apparaissent aujourd'hui comme un traitement prometteur contre le cancer.

K-RAS : la mutation la plus courante des gènes RAS

Les gènes RAS codent les protéines, qui existent dans quatre isoformes : K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS et H-RAS. Les isoformes RAS mutantes, le codon et la substitution des acides aminés varient selon les tissus et le type de cancer, mais les plus courantes sont des mutations de l'isoforme K-RAS, présentes dans environ 22 % des cancers avec mutation de RAS. 80 % des mutations K-RAS se produisent à la position 12 des acides aminés, de la glycine vers d'autres résidus, notamment la cystéine (G12C, 14 %), l'acide aspartique, (G12D, 36 %) et la valine (G12V, 23 %) (Figure 1).¹

Découverte des protéines RAS comme candidates pour le traitement du cancer

Les inhibiteurs de RAS sont identifiables par radiocristallographie À l'aide de cette méthode, les structures des protéines RAS peuvent être examinées pour identifier des poches de liaison potentielles à occuper par des petites molécules dans les cellules cancéreuses humaines. Ce type d'approche - conception de médicaments basés sur les structures - permet de découvrir des centaines de substances chimiques susceptibles de se lier à l'intérieur de poches spécifiques. Les inhibiteurs de RAS potentiels se composent généralement d'une structure en échafaudage légèrement modifiée avec un certain nombre de groupes fonctionnels pour renforcer l'activité, la sélectivité et diminuer la toxicité. Cela produit des composés principaux qui peuvent être davantage analysés, améliorés et testés dans l'espoir de les évaluer dans les essais cliniques sur les cancers humains.

Pour mieux comprendre le paysage actuel des inhibiteurs de RAS, nous avons passé en revue les brevets et les publications liés aux inhibiteurs de RAS dans la collection de contenus CAS™. Cette analyse a révélé 26 958 substances chimiques ayant des rôles thérapeutiques ou pharmacologiques dans l'espace direct des inhibiteurs de RAS. Le nombre de substances chimiques et de brevets présents dans cet espace a augmenté chaque année, soulignant la manière dont les intérêts et les efforts de recherche d'inhibiteurs de RAS gagnent du terrain (Figure 2).

L'approbation récente par la FDA du sotorasib d'Amgen a abouti à une augmentation très nette des efforts de recherche en direction de la découverte d'inhibiteurs de RAS. Le sotorasib est un inhibiteur covalent du KRAS G12C via la poche Switch-II. C'est le premier inhibiteur de KRAS à être approuvé pour une utilisation dans le traitement des cancers humains et pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules muté KRAS G12C (NSCLC) (Figure 3).²

Quatre autres inhibiteurs de KRAS-G12C font actuellement l'objet d'essais cliniques, notamment le MRTX849, basé sur une structure centrale similaire au sotorasib (Figure 4)² Différents groupes fonctionnels ont abouti à différents mécanismes de liaison pour des éléments clés de la poche Switch II. MRTX849 a obtenu la désignation de traitement innovant par la FDA pour le NSCLC positif au KRAS G12C en juin 2021.

Le voyage continue : développement de l'ampleur des cibles d'inhibiteurs de RAS directs

À mesure que de nouvelles molécules de liaison de RAS sont découvertes, de nouvelles surfaces sur les isoformes de RAS et les protéines RAS sont identifiées comme des cibles potentielles pour les petites molécules.

Dans la mesure où les isoformes de RAS muté, le codon et la substitution d'acides aminés varient selon les tissus et les types de cancer, différentes approches sont nécessaires à partir des inhibiteurs de G12C actuels pour augmenter la portée des traitements du cancer. Les opportunités futures comprennent le développement des types d'acides aminés qui peuvent être ciblés par des inhibiteurs, comme les G12D et G12V, ce qui pourrait élargir les types de cancer que nous sommes en mesure de traiter.

La passerelle est maintenant ouverte pour l'inhibition de RAS et en obtenant une meilleure compréhension de la structure des oncoprotéines RAS et la configuration d'une poche de liaison pour les cibles à petites molécules, il sera possible de développer et d'améliorer de nouveaux inhibiteurs de RAS pour une activité optimale dans les cancers à mutation de RAS.

Lisez notre livre blanc pour en savoir plus sur la suite du parcours de découverte des cibles de RAS et pour avoir notamment un aperçu plus détaillé du paysage actuel des inhibiteurs de RAS dans les structures chimiques et des opportunités futures.

Références

1.    H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.

2.    L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.

Quinze ans sont parfois nécessaires pour homologuer des vaccins. Mais face à l'urgence, le rythme doit être accéléré, et le développement en un an des vaccins contre la COVID-19 est vraiment remarquable. Les collaborations interdisciplinaires, entre les continents et entre les entreprises, ont été sans précédent et plusieurs technologies émergentes sont apparues comme des acteurs clés. Des ARNm aux nanoparticules lipidiques en passant par l'immunité croisée des vaccins, cette ruée vers les vaccins suggère une nouvelle vision de l'avenir.

Depuis que l'Organisation Mondiale de la Santé a déclaré la COVID-19 comme une pandémie, les chercheurs ont énormément appris au sujet du SARS-CoV-2, le nouveau coronavirus à l'origine de cette maladie. Toutefois, malgré les multiples efforts et les lourds investissements réalisés, on n'a pas encore trouvé de traitements pour aider les patients atteints de COVID-19. Même si de nombreux candidats vaccins sont déjà en phase d'essai clinique dans le monde, même s'ils s'avèrent sûrs et efficaces, il faudra des mois, voire des années, pour fabriquer et distribuer les vaccins et les inoculer à l'ensemble de la population mondiale. Par conséquent, il est nécessaire de toute urgence d'identifier des traitements antiviraux efficaces, capable d'atténuer l'impact du virus sur les nombreuses autres personnes qui tomberont malades avant que cette pandémie ne soit maîtrisée.

Les scientifiques ont exploré différents moyens d'accélérer le processus de développement de médicaments pour répondre à ce besoin urgent, notamment en utilisant des approches informatiques pour identifier des médicaments déjà approuvés pour d'autres indications et susceptibles d'être efficaces dans le traitement de la COVID-19. Pour participer à cet effort, un groupe de scientifiques et d'experts technologiques de CAS a cherché à identifier des candidats médicaments potentiels pour traiter la COVID-19 avec des modèles d'apprentissage machine pour les cibles protéiniques prioritaires du SARS-CoV-2 en utilisant une méthodologie de relation quantitative structure-activité (QSAR). Ce travail, qui a permis d'identifier avec succès un certain nombre de médicaments qui commencent à présenter une efficacité clinique, notamment le Lopinavir et le Telmisartan, a été récemment publié dans ACS Omega.

Faire du neuf avec du vieux

Compte tenu du temps et des coûts substantiels nécessaires pour mettre un nouveau médicament sur le marché, la réutilisation de médicaments à petites molécules existants constitue une alternative attrayante, en particulier lorsque le besoin est très urgent. Outre l'accélération de la mise sur le marché des traitements, cette stratégie offre un certain nombre d'avantages par rapport au processus classique de développement de médicaments, notamment en réduisant le risque d'échec tardif dû à des effets secondaires indésirables.

La réutilisation de médicaments n'est pas un concept nouveau. Toutefois, son application à ce jour a été beaucoup plus opportuniste que systématique. Dans certains des exemples les plus efficaces de réutilisation de médicaments enregistrés jusqu'à présent, comme le Viagra et le Minoxidil, de nouvelles indications sont apparues suite à des effets secondaires inattendus signalés par des patients. Récemment, des approches plus systématiques de la réutilisation de médicaments ont été adoptées, notamment des méthodes informatiques comme la mise en correspondance des signatures, l'amarrage moléculaire, l'association génétique, la cartographie des voies et l'analyse clinique rétrospective. On espère qu'une approche informatique permettra aux chercheurs de corréler de manière fiable les traitements existants à petites molécules aux cibles médicamenteuses nouvellement identifiées, afin d'optimiser la valeur thérapeutique des portefeuilles existants.

Se rapprocher d'une cible

Les coronavirus sont une grande famille de virus dont on sait depuis longtemps qu'ils provoquent des maladies légères à modérées des voies respiratoires supérieures chez les humains et différentes espèces animales. Même s'il est rare que des coronavirus spécifiques à des animaux infectent et se propagent chez les humains, à ce jour, trois coronavirus se sont avérés capables de franchir cette barrière : le SARS-CoV-1, le MERS-CoV et le nouveau SARS-CoV-2. Tous les trois sont des betacoronavirus qui proviendraient des chauves-souris. Compte tenu des similitudes entre ces virus et de leur progression vers la contagion humaine, les anciennes recherches réalisées sur le SARS et le MERS constituent un bon point de départ pour chercher des cibles pour les médicaments contre le SARS-CoV-2. Parmi toutes les protéines du SARS-CoV-2, la protéase 3-C (chymotrypsine)-like (3CLpro) et l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) sont deux cibles protéiniques idéales pour la modélisation QSAR, en partie en raison des similitudes importantes qu'elles partagent avec des protéines identifiées dans le SARS-CoV et le MERS-CoV ainsi que dans d'autres coronavirus connus.

La 3CLpro est une protéase requise pour permettre au coronavirus de diviser les peptides de polyprotéines en protéines fonctionnelles non structurelles individuelles (NSP). Lorsqu'on compare les séquences d'acides aminés et les structures de protéines, la 3CLpro a fait preuve d'une haute conservation entre le SARS-CoV-2 et les autres coronavirus humains. Elle affiche un chevauchement d'identités de séquences de 96 % avec le SARS-CoV-1, de 87 % avec le MERS-CoV et de 90 % avec le CoV humain. En conséquence, les inhibiteurs de 3CLpro identifiés dans les recherches antérieures liées au coronavirus sont des inhibiteurs prometteurs pour la 3CLpro du SARS-CoV-2, et les données sur la relation structure-activité (SAR) associée sont précieuses pour entraîner des modèles d'apprentissage machine à la recherche de nouveaux inhibiteurs de la 3CLpro du SARS-CoV-2.

La RdRp est l'enzyme principale utilisée par les virus ARN pour répliquer les génomes viraux dans les cellules hôtes. Une étude structurelle et une analyse de séquence de la RdRp du SARS-CoV-2 ont révélé que cette enzyme est très similaire à la structure de la RdRp du SARS-CoV-1 et contient plusieurs résidus d'acides aminés clés qui sont conservés dans la plupart des RdRp virales, y compris le HCV. Heureusement, plusieurs RdRp virales ont été largement étudiées en tant qu'inhibiteurs des virus à ARN, en particulier dans la recherche liée au HCV. En conséquence, les inhibiteurs existants de la RdRp pour les virus ARN, comme le HCV, peuvent fournir des informations précieuses pour le développement de médicaments inhibiteurs de la RdRp du SARS-CoV-2.

Hiérarchisation des traitements existants avec l'apprentissage machine

Les modèles d'apprentissage machine sont de plus en plus utilisés pour faciliter la découverte de médicaments au cours des dernières années. Plus précisément, le QSAR est souvent l'une des premières étapes du processus moderne de découverte de médicaments. En termes simples, les QSAR sont des modèles mathématiques qui approchent des propriétés biologiques ou physicochimiques complexes de substances chimiques basées sur des mesures quantitatives de leurs structures moléculaires. Ces modèles mathématiques prédictifs sont utilisés pour passer en revue de grandes bases de données de structures chimiques afin de hiérarchiser les candidats médicaments potentiels les plus susceptibles d'être actifs contre les cibles identifiées. Cette approche suppose que l'activité d'une substance chimique est directement liée à sa structure et, par conséquent, que les molécules présentant des fonctionnalités structurelles similaires auront des propriétés physiques et/ou des effets biologiques similaires.

Dans cette étude, mes collègues et moi-même avons étroitement collaboré pour créer des modèles QSAR hautement prédictifs pour les cibles protéiniques 3CLpro et RdRp. L'équipe, qui comprenait des spécialistes de l'informatique et des chimistes, a organisé plus de 1 000 inhibiteurs présentant des données de structure-bioactivité comme molécules de formation pour les modèles. Nous avons collecté des données issues des études de bio-essais actuelles sur le SARS-CoV-2, ainsi que des études existantes portant sur le SARS-CoV-1, le MERS-CoV et d'autres virus apparentés dans la Collection de contenus CAS. En utilisant ces données, nous avons appliqué un certain nombre d'algorithmes d'apprentissage pour créer plusieurs dizaines de modèles QSAR en sélectionnant les modèles les plus performants parmi eux, l'un ciblant la 3CLpro et l'autre ciblant la RdRp.

Lisez l'article complet Modèles d'apprentissage machine QSAR et leurs applications pour identifier les composés ciblant la 3CLpro et la RdRp en tant que traitements potentiels de la COVID-19 et des infections virales apparentées pour voir tous les modèles testés et les candidats potentiels arrivés en tête.

Nous avons utilisé les deux modèles QSAR ainsi obtenus pour sélectionner un vaste ensemble de candidats médicaments potentiels, parmi lesquels 1 087 médicaments approuvés par la FDA, près de 50 000 substances issues du jeu de données Composés candidats antiviraux contre la COVID-19 de CAS et environ 113 000 substances présentant une activité pharmacologique identifiée ou un rôle thérapeutique indexé par CAS dans les documents concernant le SARS, le MERS ou la COVID-19 publiés depuis 2003. En modélisant l'activité d'inhibiteur de la protéase comme une fonction de la structure de la substance, nous avons identifié certains des candidats les plus prometteurs parmi les substances prévues comme devant être des inhibiteurs actifs de la 3CLpro et de la RdRp du coronavirus. En outre, un certain nombre de substances dont nos modèles prédisent qu'ils inhiberont la 3CLpro ou la RdRp du SARS-CoV-2 ont également une activité thérapeutique identifiée précédemment contre d'autres maladies apparues comme des facteurs de risque de développer des infections plus graves à la COVID-19. Par exemple, un candidat antiviral contre la COVID-19 qui possède aussi une activité connue contre les cardiopathies, comme le chlorhydrate de diltiazem (Cardizem) pourrait éventuellement fournir un double avantage dans certains cas.

Les modèles ont été validés comme présentant une zone élevée sous la courbe de caractéristique opérationnelle du récepteur (ROC-AUC), la sensibilité, la spécificité et la précision (figure 1). Depuis la fin de cette recherche, certaines molécules dont on avait prédit qu'elles auraient une activité élevée dans ces modèles ont été validées par des études de bio-essais expérimentales et des essais cliniques publiés, ce qui apporte une nouvelle indication positive quant à leur aptitude prédictive.

Prendre une longueur d'avance sur la prochaine pandémie

Même si cette étude s'est concentrée sur l'identification de composés thérapeutiques potentiels à utiliser dans la crise actuelle de la COVID-19, il est probable que de nouvelles pandémies d'origine virale apparaîtront dans les années à venir. Il est donc urgent de commencer à se préparer dès maintenant aux futures épidémies en investissant de manière continue et en se concentrant sur la recherche d'agents antiviraux. Dans la mesure où différents types de virus peuvent provoquer des épidémies (par ex. coronavirus, virus de la grippe, virus Ebola, rétrovirus) et où les tests portant sur l'innocuité et l'efficacité de chaque nouveau médicament ou chaque nouvelle indication chez l'être humain demandent toujours beaucoup de temps, des agents antiviraux et des vaccins à large spectre seraient de la plus grande valeur.

Le développement continu de méthodes de découverte de médicaments basées sur l'informatique, comme les procédures d'apprentissage machine décrites ici, l'amarrage moléculaire et la sélection virtuelle, aura une importance majeure. L'augmentation régulière de la puissance de calcul informatique et le développement ininterrompu d'algorithmes de prédiction des amarrages et des structures et de techniques de détermination de la structure des cristaux des protéines faciliteront ces progrès. En outre, l'utilisation du criblage à haut débit, de technologies en « omique » et la réutilisation de médicaments déjà développés continueront à gagner en importance. Toutefois, ces nouvelles méthodes pilotées par la technologie ne remplaceront pas la recherche humaine en laboratoire, mais viendront la compléter en lui apportant une efficacité accrue. Nous espérons que cet effort, qui a associé l'organisation humaine des données et des modèles d'apprentissage machine pour identifier avec succès des candidats médicaments potentiels à petites molécules contre la COVID-19, soulignera la valeur d'une synergie entre humains et machines dans la découverte de médicaments, tout en contribuant aux efforts continus de la recherche d'antiviraux contre la COVID-19 et au-delà.

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