A química pode ser perigosa e, com tantas pessoas trabalhando em laboratórios em todo o mundo, aumentam os impactos de até mesmo pequenos incidentes de segurança. Embora cada organização tenha estratégias para prevenir acidentes, os dados de segurança que coletam nem sempre são armazenados de maneira facilmente acessível para uso no dia a dia. Simplesmente não é viável que os cientistas leiam milhares de relatórios históricos de segurança para encontrar uma menção ao composto que estão prestes a usar.

Pessoas que trabalham em laboratórios costumam ver incidentes de segurança acontecerem várias vezes. Lembro-me claramente de um incidente ocorrido em um laboratório em que trabalhei (em um empregador anterior) que desencadeou uma mudança em toda a nossa abordagem. Para realizar uma reação documentada em uma patente, o ácido trifluoroacético teve que ser misturado com boro-hidreto de sódio para formar uma suspensão de trifluoroacetoxiboro-hidreto de sódio. Acontece que o pó de NaBH4 se dissolve rapidamente, resultando em uma reação descontrolada que causou um incêndio. NaBH4 peletizado teria reagido com menos vigor.

O incidente foi comunicado em um briefing de segurança do departamento, mas claramente a notícia não havia se espalhado, pois a mesma coisa ocorreu novamente quatro anos depois. Eu me perguntei, como podemos capturar as lições de segurança de maneira a garantir que outros cientistas não precisem aprender do jeito mais difícil? Depois de pensar um pouco, ficou claro que precisamos de uma maneira prática de integrar o conhecimento histórico de segurança diretamente em nossos fluxos de trabalho diários no laboratório para evitar esses tipos de incidentes evitáveis. Mas, como seria isso em termos práticos?  

Informações de segurança, quando necessário

Para fechar essa lacuna, precisávamos descobrir uma maneira de reunir informações de segurança e adicioná-las ao processo do laboratório sem exigir uma etapa adicional onerosa para o químico. Havia três variáveis que precisavam ser consideradas: a informação que estava sendo compartilhada, quando foi entregue e como foi entregue.

Analisamos o fluxo de trabalho de nossos químicos usando o mapeamento do fluxo de valor para entender quando eles precisavam de informações de segurança e como isso diferia de quando eles realmente as recebiam. Normalmente, um químico trabalha projetando uma reação, adquirindo materiais e finalmente sintetizando o produto. Ficou claro que, para ser mais eficaz, as informações de segurança precisavam ser fornecidas logo antes de sintetizar o produto,

Percebemos que informações de várias fontes, incluindo a ficha de dados de segurança e a memória institucional, poderiam ser inseridas no Caderno eletrônico de laboratório (ELN). Então, quando um cientista planejasse usar certos compostos, o sistema poderia aparecer dizendo: “Ei, tenha cuidado!” e fornecer orientações relevantes, como usar luvas duplas ou adicionar uma tela de segurança. Além disso, o departamento de segurança poderia ser notificado por e-mail se um químico planeja realizar uma reação potencialmente problemática, para aconselhar proativamente sobre as melhores práticas e explorar alternativas.

Expandindo a ideia para a comunidade mais ampla

A implementação deste sistema eliminou incidentes repetidos; usar o ELN para sinalizar perfeitamente as preocupações de segurança no ponto de síntese provou ser uma estratégia bem-sucedida. Esta foi uma ótima notícia.

A segurança é uma prioridade máxima em todos os laboratórios de química para os cientistas da bancada, o departamento e a organização como um todo. Depois de implementar com sucesso esse sistema, eu quis expandir a mesma estratégia em toda a comunidade científica, para que todos os químicos pudessem se beneficiar. Mas, para tornar o sistema o mais eficaz possível, eram necessárias mais informações de segurança. Portanto, procurei trabalhar com uma organização que pudesse criar um sistema que todas as empresas farmacêuticas pudessem usar para compartilhar seus dados de segurança. A visão era criar uma ferramenta pré-competitiva de crowdsourcing para informações de segurança química.

A The Pistoia Alliance é uma organização global sem fins lucrativos que trabalha para facilitar a inovação em pesquisa e desenvolvimento em ciências da vida. Em 2017, eles iniciaram um piloto para uma Biblioteca de Segurança Química (CSL), baseada no sistema que eu havia implementado anteriormente, com o objetivo de coletar informações sobre incidentes de segurança apresentados em todo o setor químico e fornecer o banco de dados compilado gratuitamente à comunidade para ajudar a prevenir incidentes de segurança. Após o lançamento do protótipo, descobrimos um imenso interesse da comunidade por esse tipo de coleta de dados. Mas, também encontramos relutância em contribuir com informações de incidentes para a coleção. Os motivos variavam, mas incluíam constrangimento, preocupações com confidencialidade e complexidade de entrada de dados.

A necessidade era clara, e quanto mais colaboradores participassem, maior seria o impacto. Para expandir o alcance deste recurso e lidar com as limitações que impedem a participação, a The Pistoia Alliance fez uma parceria com o CAS, uma divisão da American Chemical Society especializada em soluções de informações científica, para entregar a nova Pistoia Chemical Safety Library, lançada em outubro do ano passado. O CAS, que desenvolveu e hospeda a nova plataforma CSL, traz conhecimento significativo em gerenciamento de informações, tecnologia e segurança que permitiu que esta nova versão da CSL superasse as barreiras identificadas. A entrada de dados foi otimizada e simplificada, e os usuários podem ter certeza de que os dados foram desidentificados. Todo o banco de dados também está disponível para organizações que desejam integrá-lo para uso interno, por exemplo, em um ELN corporativo. Um Painel Consultivo da CSL, composto por representantes da The Pistoia Alliance, do CAS e da comunidade química mais ampla, incluindo Academia e Indústria, também analisa as entradas da comunidade e aconselha sobre melhorias de políticas e sistemas.

A comunidade precisa de você

Estou muito animado para ver este recurso expandido ganhar vida. Pela primeira vez, temos a tecnologia para coletar e divulgar prontamente informações de segurança de toda a comunidade química global. Se realmente nos unirmos para fazer o crowdsourcing dessa coleção, podemos reduzir os incidentes com reações e tornar o laboratório um local mais seguro para dezenas de milhares de químicos em todo o mundo.

A nova versão da CSL hospedada pelo CAS já teve mais de 8.000 usuários de 96 países desde o seu lançamento. A bola está agora em campo. Confira o CSL para ver como ele pode ajudá-lo a se manter seguro. Mas, não pare por aí. Se você esteve envolvido em um incidente ou quase acidente, insira-o no CSL para que o mundo inteiro aprenda com a sua experiência.

Ajude a tornar nossa comunidade mais segura hoje! Compartilhe seus dados de segurança com a CSL

Por anos, os biólogos acreditavam que a sequência de aminoácidos de cada proteína determina sua estrutura tridimensional, o que, por sua vez, determina sua função. No entanto, há um grande grupo de proteínas e regiões que não possuem uma estrutura 3D fixa ou ordenada, mas ainda exibem atividades biológicas essenciais – as chamadas proteínas intrinsecamente desordenadas.

Acontece que essas proteínas intrinsecamente desordenadas podem ser a chave para superar problemas como neurodegeneração, diabetes, doenças cardiovasculares, amiloidose, doenças genéticas e câncer. Esta revista revisada por pares publicada na ACS Infectious Diseases revela uma análise do panorama deste tópico emergente e identifica insights críticos em áreas terapêuticas, desde SARS-CoV2 até doenças genéticas e cânceres. É um mergulho profundo nas descobertas sobre proteínas intrinsecamente desordenadas e oportunidades que permitirão um progresso mais rápido para terapias futuras. Leia a publicação completa aqui.

Na última década, houve uma mudança na pesquisa, desenvolvimento clínico e atividade comercial para a utilização do RNA na medicina. Com o rápido sucesso no desenvolvimento de nanopartículas lipídicas de RNA para vacinas de mRNA contra a covid-19 e vários medicamentos aprovados, o RNA foi catapultado para a vanguarda da pesquisa de medicamentos. Esta publicação revisada por pares no ACS Journal of Medical Chemistry usa o CAS Content Collection para examinar os benefícios multifacetados do RNA no desenvolvimento de medicamentos. Isso inclui uma avaliação do potencial do RNA como um novo método terapêutico, seja como medicamento ou alvo. O panorama atual da pesquisa de RNA e as tendências na medicina também é apresentado. 

Captura de carbono e o caminho para o Net Zero

É paradoxal que, embora o dióxido de carbono (CO₂) seja essencial para toda a vida vegetal na Terra, da qual depende toda a vida animal e humana, muito desse gás essencial na atmosfera está causando o aquecimento global, ameaçando a própria sobrevivência de algumas populações.  

O problema das emissões de CO₂ decorrentes do aumento da queima de combustíveis fósseis remonta ao século XVIII, com o início da revolução industrial em alguns países. Hoje, os cientistas estimam que o aumento da temperatura média global deve chegar a 1,5^oC até 2030-2052 (Figura 1). O volume de emissões de CO₂ é agravado pela industrialização, urbanização e aumento acentuado da população mundial (Figura 2).

A 21ª Conferência das Partes sobre Mudanças Climáticas (COP21) em 2015 adotou uma meta ambiciosa chamada “corrida para zero” até 2050. Este importante objetivo de eliminar completamente as emissões líquidas de carbono em menos de 30 anos exigirá mudanças universais nos processos industriais globais e nas práticas energéticas domésticas. Os métodos mais conhecidos para atingir esse objetivo envolvem várias formas sustentáveis de geração de energia, como eólica e solar; no entanto, uma abordagem menos divulgada, mas igualmente importante, é a captura de CO₂ na fonte ou diretamente da atmosfera (captura de carbono). As tecnologias envolvidas são restritas por altos custos e capacidade de armazenamento um tanto limitada, portanto, atualmente, apenas 0,1% das emissões globais de CO₂ é sequestrada e a previsão é de para aumentar para 19% até 2050. Os esforços de pesquisa em tecnologia de captura de carbono aumentaram nos últimos anos, mas até o momento, apenas algumas aplicações foram implantadas comercialmente. Com a crescente conscientização e urgência do público em relação à prevenção ou redução das mudanças climáticas, aumenta a pressão para desenvolver tecnologias de captura de carbono mais eficientes.

Captura de carbono no CAS Content Collection™

O CAS Content Collection™ é a maior coleção de conhecimento científico publicado com curadoria humana, adequada para análise quantitativa de publicações científicas globais em relação a variáveis como tempo, área de pesquisa, formulação, aplicação e composição química. Para avaliar o esforço de pesquisa recente e contínuo sobre captura de carbono, um novo e importante relatório do CAS Insights fornece uma visão geral das últimas tendências. O insight resume os resultados de uma extensa análise recente (~18.500 documentos publicados entre 2000 e 2021) detalhando termos relacionados à captura de carbono, incluindo métodos empregados, armazenamento ou conversão, que foram usados em combinação com termos relacionados ao CO₂ atmosférico ou seu efeito no meio ambiente.

Principais tendências de pesquisa e métodos de captura de carbono

A análise da literatura revelou que, desde 2008, houve um rápido aumento em todas as publicações sobre captura e armazenamento de carbono, que desacelerou a partir de meados da década de 2010, tendo voltado a aumentar mais recentemente. Isso pode refletir as condições econômicas predominantes e a sensação de urgência, mas também parece estar ligada aos preços do petróleo. Quando os preços do petróleo estão baixos, a captura de carbono parece muito cara, então os esforços de sequestro e armazenamento tendem a ser limitados. A análise recuperou um pequeno número (10%) de patentes relacionadas à captura de carbono, indicando baixo interesse comercial nessa tecnologia. Recentemente, no entanto, os números mostraram um crescimento acentuado e encorajador.
As várias abordagens para capturar carbono se enquadram em quatro categorias: ciência dos materiais, biológica, química e geológica.

Abordagens da ciência dos materiais

As abordagens da ciência dos materiais, incluindo sistemas para captura de carbono dos gases de combustão, estão resumidas na Figura 3 e na Tabela 1. Entre elas, a captura pós-combustão é a mais amplamente utilizada, sendo indicada para retrofit em chaminés em usinas de energia existentes, mas emprega muita energia e, portanto, é cara para operar. Um método emergente, a captura direta do ar, em que o CO₂ é capturado diretamente do ar, poderia ter uma ampla aplicação, mas esse processo é dificultado pela baixa concentração de CO₂ na atmosfera e tem alto custo.

Tabela 1. Métodos da ciência de materiais: comparação dos processos de captura de CO₂

Os principais métodos de captura de carbono dos gases de combustão estão resumidos na Tabela 2. Dentre eles estão a absorção química com uma solução alcalina e a absorção física com solventes não corrosivos como metanol ou Selexol. Abordagens adicionais incluem adsorção em adsorventes sólidos porosos, que é bem estudada, e filtração por membrana, que é uma tecnologia emergente, mas ainda não é amplamente utilizada devido à baixa eficiência de separação de CO₂.

Tabela 2. Métodos da ciência de materiais: comparação dos métodos de captura de CO₂

Abordagens biológicas

As abordagens biológicas para a captura de carbono aproveitam amplamente a fotossíntese, que é responsável pelo maior influxo de CO₂ na Terra. Vários materiais vegetais, como madeira ou algas, são convertidos em biocombustíveis (biomassa) para combustão, criando processos sustentáveis e neutros em carbono. As tecnologias baseadas em enzimas têm potencial como alternativas aos biossistemas. Um exemplo chave é a 1,5-bifosfato carboxilase/oxigenase (RubisCO) – uma enzima altamente abundante e pesquisada. Sua captura de CO₂, no entanto, é naturalmente lenta, mas o trabalho em andamento visa aumentar a atividade da RubisCO para criar processos industrialmente viáveis.

Abordagens químicas

Existem também vários métodos químicos de captura de carbono, como processos catalíticos que envolvem a redução com hidrogênio, foram amplamente implantados em escalas de várias toneladas. Outros métodos bem utilizados incluem processos eletroquímicos nos quais são usados prótons e um catalisador para reduzir o CO₂. Processos fotoquímicos, fototérmicos e fotoeletroquímicos usando energia limpa são uma perspectiva interessante, mas ainda são limitados pela transferência eficiente de energia luminosa para um substrato. Processos baseados em plasma também têm potencial, mas precisam de alta energia e requerem desenvolvimento adicional para uso na captura de carbono.

Abordagens geológicas

Os métodos geológicos de captura de carbono são uma solução chave para armazenar no longo prazo o CO₂ longe da atmosfera. O CO₂ capturado pode ser comprimido, transportado e injetado em formações geológicas porosas profundas ou aquíferos salinos. Este processo tem capacidade para armazenar gigatoneladas de CO₂, mas é fundamental a seleção de locais adequados.

Análise da literatura sobre captura de carbono do CAS

A análise da literatura do CAS revelou uma baixa taxa de publicação sobre captura de CO₂ antes de 2007, depois atingiu um pico no início de 2010 para então estabilizar (Figura 4). Houve menos publicações sobre pré-combustão e combustão oxicombustível, provavelmente devido à dificuldade econômica para adaptar as instalações atuais, mas, mais recentemente, as publicações aumentaram novamente. O depósito de patentes pareceu aumentar em 2012 e depois se estabilizar, indicando um interesse comercial contínuo.

A análise do CAS também mostrou que as publicações sobre vários métodos químicos de conversão de CO₂ aumentaram rapidamente nos últimos seis anos em comparação com anos anteriores (Figura 5). Entre eles, houve maior interesse em metanação, processos mediados por plasma e métodos de deslocamento reverso água-gás.

Os números de publicação indicam um rápido aumento no interesse na fixação biológica de CO₂, mas o registro de patentes tem sido constante, refletindo algumas tecnologias limitadas prontas para comercialização (Figura 6). Publicações sobre Bioenergia com Captura e Armazenamento de Carbono (BECCS), no entanto, tiveram grande interesse.

As publicações sobre o armazenamento geológico de CO₂ aumentaram de forma constante e atingiram o pico em 2013, mas diminuíram posteriormente (Figura 7). Foram encontradas mais publicações com os termos de pesquisa como 'aquifer', 'saline', 'brine', 'shale' e 'clathrate' do que outros termos nos últimos anos, refletindo maior interesse nesses tipos de armazenamento.

Transformando o sonho em realidade

A análise da literatura feita pelo CAS de 18.500 publicações indica interesse substancial e rapidamente crescente em muitas das diferentes abordagens do sequestro de CO₂. Atualmente, nenhum método predomina; há poucos que foram amplamente utilizados, mas a análise indica um esforço de pesquisa considerável para aproveitar as tecnologias existentes e desenvolver novas. Os números de depósitos de patentes foram menores do que os artigos de pesquisa, mas mostraram interesse comercial em algumas tecnologias. Os resultados mais recentes provavelmente refletem o aumento da conscientização pública sobre o aquecimento global e a percepção de que as ações para o combater são imperativas. A aparente correlação entre a atividade de pesquisa e as condições econômicas e o preço do petróleo pode diminuir à medida que a urgência aumenta. As tendências de publicação constatadas pelo CAS sugerem que o ritmo de pesquisa e implantação de tecnologia provavelmente continuará a um ritmo apenas sonhado em 2000 e agora é impulsionado pela realidade do aquecimento global, que se torna mais aparente. 

Proteínas RAS, um alvo incerto? 

Cerca de um em cada cinco tipos de câncer humano tem pelo menos uma forma de mutação RAS (K-RAS, H-RAS e N-RAS), tornando o RAS a família de genes com mutação mais frequente em cânceres humanos. As proteínas RAS, localizadas na membrana plasmática da célula, atuam como um interruptor molecular, que enviam sinais para o crescimento celular. No entanto, mutações nas proteínas RAS podem fazer com que elas fiquem constantemente ativas e enviem sinais de crescimento de forma incontrolável, o que leva à proliferação celular anormal e à formação de câncer.  

Apesar de sua prolificidade, há uma nítida falta de terapias que tenham as proteínas RAS como alvo. Os inibidores de RAS vêm sendo investigados para o tratamento do câncer há mais de três décadas, mas as proteínas RAS passaram a ser conhecidas como “não passíveis de tratamento” devido ao seu potencial inibitório incerto – isto é, até recentemente. No início deste ano, a FDA aprovou o sotorasibe (desenvolvido pela Amgen e comercialmente conhecido como Lumakras™) para o tratamento do câncer de pulmão, o primeiro inibidor de RAS aprovado como terapia.  

A aprovação do sotorasibe é um passo importante na inibição de RAS e os esforços de pesquisa e desenvolvimento na descoberta de outros inibidores de RAS se intensificaram. Aqui, exploramos como a lacuna está se fechando sobre as proteínas RAS – o que antes eram considerados alvos incertos e não passíveis de tratamento agora surgem como um tratamento promissor contra o câncer.

K-RAS: a mutação mais comum dos genes RAS

Os genes RAS codificam proteínas que existem em quatro isoformas: K-RAS4A, K-RAS4B, N-RAS e H-RAS. As isoformas de RAS mutantes, códons e substituição de aminoácidos variam de acordo com o tecido e o tipo de câncer, mas as mais comuns são as mutações na isoforma K-RAS, encontrada em aproximadamente 22% dos cânceres com mutação de RAS. Oitenta por cento (80%) das mutações K-RAS ocorrem na posição 12 do aminoácido, da glicina a outros resíduos, incluindo cisteína (G12C, 14%), ácido aspártico (G12D, 36%) e valina (G12V, 23%) (Figura 1).¹

Descoberta das proteínas RAS como candidatas para o tratamento do câncer 

Os inibidores de RAS podem ser identificados por meio de cristalografia de raios X. Com esse método, as estruturas da proteína RAS podem ser examinadas para identificar possíveis regiões de ligação para pequenas moléculas ocuparem o interior das células cancerígenas humanas. Esse tipo de abordagem, design de medicamentos baseado em estrutura, possibilita a descoberta de centenas de substâncias químicas que podem se ligar em regiões específicas. Os possíveis inibidores de RAS geralmente consistem em um esqueleto estrutural que é ligeiramente modificado com uma variedade de grupos funcionais para aumentar a atividade, a seletividade e diminuir a toxicidade. Isso resulta em compostos promissores que podem ser analisados, melhorados e testados com a esperança de avaliá-los em ensaios clínicos de câncer humano.

Para se ter uma compreensão mais profunda do cenário atual de inibidores de RAS, revisamos as patentes e publicações relacionadas a inibidores de RAS no CAS Content Collection™. A análise revelou 26.958 substâncias químicas com funções terapêuticas ou farmacológicas no espaço inibitório direto do RAS. O número de substâncias químicas e patentes neste espaço aumenta a cada ano, reforçando como o interesse de pesquisa e os esforços para a descoberta de inibidores de RAS estão acelerando (Figura 2). 

A aprovação recente do sotorasibe da Amgen pela FDA levou a um aumento significativo nos esforços de pesquisa para a descoberta do inibidor de RAS. Sotorasibe é um inibidor covalente do KRAS G12C através da região Switch-II. Foi o primeiro inibidor de KRAS a ser aprovado para uso no tratamento do câncer humano e para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com mutação KRAS G12C (Figura 3).²

Atualmente, quatro inibidores adicionais de KRAS-G12C estão em ensaios clínicos, incluindo MRTX849, que é baseado em uma estrutura central semelhante ao sotorasibe (Figura 4)². Diferentes grupos funcionais resultaram em diferentes mecanismos de ligação a elementos-chave da região Switch II. O MRTX849 ganhou a designação de terapia revolucionária pela FDA para NSCLC positivo para KRAS G12C em junho de 2021. 

A jornada continua: expandindo a amplitude dos alvos inibidores diretos de RAS 

À medida que mais moléculas que se ligam a RAS são descobertas, mais superfícies nas isoformas RAS e proteínas RAS são identificadas como possíveis alvos de pequenas moléculas. 

Como as isoformas de RAS mutantes, códons e substituição de aminoácidos variam de acordo com o tecido e o tipo de câncer, são necessárias abordagens variadas dos atuais inibidores de G12C para aumentar a variedade de terapias contra o câncer. Dentre as oportunidades futuras estão a expansão dos tipos de aminoácidos que podem ser alvo de inibidores, como G12D e G12V, o que pode ampliar os tipos de câncer que podemos tratar. 

A porta de entrada agora está aberta para a inibição de RAS e, ao obter uma melhor compreensão da estrutura da oncoproteína RAS e da configuração da região de ligação para alvos de pequenas moléculas, poderão ser desenvolvidos e aprimorados novos inibidores de RAS para uma atividade ideal em cânceres com mutação de RAS. 

Leia nosso relatório técnico para saber mais sobre a jornada contínua na descoberta de alvos de RAS, incluindo uma visão geral mais detalhada do cenário atual de estruturas químicas de inibidores de RAS e oportunidades futuras.

Referências

1.    H. Chen et al., Small-molecule inhibitors directly targeting KRAS as anticancer therapeutics. J. Med. Chem. 63 (2020) 11404–14424. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01312.

2.    L. Goebel et al., KRASG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC. Med. Chem. 11 (2020) 760. doi: 10.1039/d0md00096e.

Algumas vacinas levam quase 15 anos para serem aprovadas, assim o tempo em que as vacinas contra a covid-19 foram desenvolvidas (1 ano) é realmente impressionante. A colaboração entre disciplinas, continentes e empresas foi inédita e surgiram várias tecnologias emergentes como elementos fundamentais.  Do mRNA a nanopartículas de lipídio para proteção cruzada de vacinas – essa corrida de vacinas reformulou o cenário à frente. 

Desde que a Organização Mundial da Saúde declarou a Covid-19 uma pandemia, os pesquisadores aprenderam muito sobre o SARS-CoV-2, o novo coronavírus que causa essa doença. No entanto, apesar do extenso esforço e do alto investimento, tratamentos terapêuticos eficazes para pacientes com Covid-19 ainda são incertos. Embora várias vacinas candidatas já tenham entrado em ensaios clínicos em todo o mundo, mesmo que se mostrem seguras e eficazes, serão necessários muitos meses ou até anos para fabricar e distribuir a vacina e inocular a população global. Assim, permanece uma necessidade urgente de identificar tratamentos antivirais eficazes que possam mitigar o impacto do vírus em muitos outros que ficarão doentes antes que a pandemia seja controlada.

Os cientistas vêm explorando várias maneiras de acelerar o processo de desenvolvimento de medicamentos para atender a essa necessidade urgente, incluindo o uso de abordagens computacionais para identificar medicamentos já aprovados para outras indicações que possam ser eficazes no tratamento da Covid-19. Para ajudar nesse esforço, um grupo de cientistas e tecnólogos do CAS procurou identificar possíveis candidatos a medicamentos para o tratamento da Covid-19 com modelos de aprendizado de máquina para alvos proteicos prioritários do SARS-CoV-2 usando uma metodologia QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). Este trabalho identificou com sucesso uma série de medicamentos que agora começam a mostrar eficácia clínica, incluindo Lopinavir e Telmisartan, foi publicado recentemente na ACS Omega.

O velho novo 

Dado o tempo e o custo substanciais necessários para disponibilizar um novo medicamento ao mercado, o reaproveitamento de medicamentos de pequenas moléculas existentes é uma alternativa atraente, especialmente quando a necessidade é tão urgente. Além de disponibilizar os tratamentos ao mercado mais rapidamente, essa estratégia oferece várias vantagens em relação ao processo tradicional de desenvolvimento de medicamentos, incluindo a redução do risco de falha em estágio avançado devido a efeitos colaterais negativos.

O reaproveitamento de medicamentos não é um conceito novo. No entanto, sua aplicação até o momento tem sido mais oportunista do que sistemática. Em alguns dos exemplos mais bem-sucedidos de reaproveitamento de medicamentos até agora, como Viagra e Minoxidil, novas indicações surgiram quando os pacientes relataram efeitos colaterais inesperados. Recentemente, foram introduzidas abordagens mais sistemáticas para o reaproveitamento de medicamentos, incluindo métodos computacionais, como correspondência de assinatura, docking molecular, associação genética, mapeamento de vias e análise clínica retrospectiva. Espera-se que uma abordagem computacional permita que os pesquisadores conectem de forma confiável a terapêutica existente de pequenas moléculas a alvos de drogas recém-identificados, maximizando o valor terapêutico dos portfólios existentes.

Aproximando-se de um alvo

Os coronavírus são uma grande família de vírus há muito conhecida por causar doenças respiratórias leves a moderadas em humanos e em muitas outras espécies diferentes de animais. Embora seja raro que os coronavírus específicos de animais infectem e se espalhem em humanos, até o momento três coronavírus provaram ser capazes de dar esse salto: SARS-CoV-1, MERS-CoV e o novo SARS-CoV-2. Todos os três são beta-coronavírus que, se acredita, foram originados em morcegos. Dadas as semelhanças entre esses vírus e seu avanço para o contágio humano, pesquisas anteriores sobre SARS e MERS fornecem um bom ponto de partida ao buscar alvos farmacológicos para o SARS-CoV-2. Entre todas as proteínas do SARS-CoV-2, a protease do tipo 3-quimotripsina (3CLpro) e a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) são dois alvos proteicos ideais para modelagem de QSAR, em parte devido às semelhanças significativas que compartilham com proteínas identificadas no SARS-CoV e MERS-CoV, bem como outros coronavírus conhecidos.

A 3CLpro é uma protease necessária para o coronavírus clivar os peptídeos poliproteicos em proteínas não estruturais (PNEs) funcionais individuais. Ao comparar sequências de aminoácidos e estruturas de proteínas, verificou-se que o 3CLpro é altamente conservado entre o SARS-CoV-2 e outros coronavírus humanos. Ele mostra uma sobreposição de identidade de sequência de 96% com o SARS-CoV-1, 87% com o MERS-CoV e 90% com Coronavírus humano. Portanto, os inibidores 3CLpro identificados em pesquisas anteriores relacionadas ao coronavírus são inibidores promissores para o SARS-CoV-2 O 3CLpro, e os dados de relação estrutura-atividade (SAR) associados são valiosos para treinar modelos de aprendizado de máquina em busca de novos inibidores de SARS-CoV- 2 3CLpro. 

RdRp é a principal enzima utilizada por vírus de RNA para replicar genomas virais em células hospedeiras. O estudo estrutural e a análise de sequência do SARS-CoV-2 RdRp revelaram que essa enzima é muito semelhante à estrutura do SARS-CoV-1 RdRp e contém vários resíduos de aminoácidos importantes que são conservados na maioria dos RdRps virais, incluindo o HCV. Felizmente, vários RdRps virais têm sido amplamente estudados como inibidores de vírus RNA, especialmente em pesquisas relacionadas ao HCV. Portanto, os inibidores de RdRp existentes para os vírus de RNA, como o HCV, podem fornecer informações valiosas para o desenvolvimento de medicamentos para inibição de RdRp do SARS-CoV-2.

Priorizando terapias existentes com aprendizado de máquina

Modelos de aprendizado de máquina têm sido cada vez mais usados para facilitar a descoberta de medicamentos nos últimos anos. Especificamente, o QSAR é, com frequência, um dos primeiros passos no processo moderno de descoberta de medicamentos. Simplificando, os QSARs são modelos matemáticos que aproximam propriedades biológicas ou físico-químicas bastante complicadas de produtos químicos com base em medidas quantitativas de suas estruturas moleculares. Esses modelos matemáticos preditivos são usados para fazer a triagem de dados de estruturas químicas em grandes bancos para priorizar potenciais candidatos a medicamentos com maior probabilidade de serem ativos contra alvos identificados. Essa abordagem pressupõe que a atividade de uma substância química está diretamente relacionada à sua estrutura e, portanto, moléculas com características estruturais semelhantes exibirão propriedades físicas e/ou efeitos biológicos semelhantes.

Neste estudo, meus colegas e eu colaboramos de perto para construir modelos QSAR altamente preditivos para alvos de proteína 3CLpro e RdRp. A equipe, que contou cientistas computacionais e químicos, selecionou mais de 1.000 inibidores com dados de estrutura-bioatividade como moléculas de treinamento para os modelos. Coletamos dados dos estudos mais atuais de bioensaio do SARS-CoV-2, bem como estudos existentes com SARS-CoV-1, MERS-CoV e outros vírus relacionados no CAS Content Collection. Usando esses dados, aplicamos uma variedade de algoritmos de aprendizado de máquina para construir várias dezenas de modelos QSAR – selecionando dentre eles os modelos de desempenho mais forte – um direcionado ao 3CLpro e outro direcionado ao RdRp.

Leia o artigo completo do periódico QSAR machine learning models and their applications for identifying viral 3CLpro- and RdRp-targeting compounds as potential therapeutics for COVID-19 and related viral infections para ver todos os modelos testados e que possíveis candidatos chegaram ao topo.

Usamos os dois modelos QSAR resultantes para fazer a triagem de um grande conjunto de potenciais candidatos a medicamentos, incluindo 1.087 medicamentos já aprovados pela FDA, quase 50.000 substâncias do conjunto de dados de compostos de candidatos antivirais, o CAS covid-19, e ~ 113.000 substâncias com atividade farmacológica identificada ou um papel terapêutico indexado pelo CAS em documentos relacionados a SARS, MERS e Covid-19 publicados desde 2003. Ao modelar a atividade do inibidor de protease em função da estrutura da substância, identificamos alguns dos candidatos mais promissores entre as substâncias previstas para serem inibidores ativos 3CLpro e RdRp do coronavírus. Além disso, várias substâncias que nossos modelos preveem que inibirão 3CLpro ou RdRp no SARS-CoV-2 também identificaram anteriormente atividade terapêutica contra outras doenças que surgiram como fatores de risco para infecções mais graves pela Covid-19. Por exemplo, um candidato a antiviral contra a Covid-19 que também possui atividade conhecida contra doenças cardíacas, como o cloridrato de diltiazem (Cardizem), poderia fornecer um benefício duplo, em certos casos.

Os modelos foram validados para apresentar uma alta área sob a curva característica de operação do receptor (ROC-AUC), sensibilidade, especificidade e acurácia (Figura 1). No tempo desde que esta pesquisa foi concluída, algumas moléculas previstas para ter alta atividade por esses modelos já foram validadas por estudos de bioensaios experimentais publicados e estudos clínicos, fornecendo mais indicações positivas de sua capacidade preditiva.

Antecipando-nos à próxima pandemia

Embora este estudo tenha se concentrado na identificação de potenciais compostos terapêuticos para uso na atual crise da Covid-19, é provável que haja outras pandemias de origem viral nos próximos anos. Assim, é urgente começar agora a preparação para futuros surtos, investimento contínuo e foco na pesquisa de agentes antivirais. Como as epidemias podem ser causadas por diferentes tipos de vírus (por exemplo, coronavírus, vírus influenza, vírus Ebola, retrovírus) e os testes de segurança e eficácia em humanos para cada novo medicamento ou indicação ainda levam um tempo significativo, agentes antivirais de amplo espectro e vacinas seriam mais valiosos. 

O docking molecular e triagem virtual serão de importância central no desenvolvimento contínuo de métodos de descoberta de medicamentos baseados em computador, como os procedimentos de aprendizado de máquina descritos aqui. O aumento contínuo do poder de processamento dos computadores e o desenvolvimento permanente de algoritmos de docking e previsão de estrutura e técnicas de determinação de estrutura de cristal de proteína facilitarão o avanço. Além disso, o uso de triagem de alto rendimento, tecnologias ômicas e o reaproveitamento de medicamentos já desenvolvidos continuarão e serão cada vez mais importantes. No entanto, esses novos métodos baseados em tecnologia não substituirão a pesquisa em laboratório feita por pessoas, mas serão uma complementarão por meio de maior eficiência. Esperamos que esse esforço, que combinou curadoria de dados feita por cientistas e modelos de aprendizado de máquina para identificar com sucesso potenciais candidatos a medicamentos de pequenas moléculas para a covid-19, destaque o valor da sinergia entre pessoas e máquinas na descoberta de medicamentos, ao mesmo tempo em que contribui com os esforços para a pesquisa antiviral em andamento para a covid-19 e muito mais.

Como parte da comunidade científica global, nós do CAS estamos comprometidos em alavancar todos os nossos ativos e recursos para apoiar a luta contra a Covid-19. Explore nosso CAS COVID-19 de acesso aberto, incluindo insights científicos, conjuntos de dados de acesso aberto e relatórios especiais.

As nanopartículas lipídicas tornaram-se o centro das atenções globais pela função que desempenham em duas vacinas de mRNA para a covid-19 aprovadas. No entanto, as nanopartículas lipídicas não são inéditas, na verdade, seu desenvolvimento começou décadas atrás como lipossomas e como veículos essenciais para drug delivery. Só agora, têm surgido cada vez mais oportunidades de avanço e de aplicações.

Embora o principal centro das atenções recentes com o mRNA tenha se concentrado nas vacinas para a COVID-19, o uso do RNA em terapias tem o potencial de revolucionar a medicina nas próximas gerações. A visão do cenário emergente das terapias de RNA destaca as novas tendências em alvos, modificações químicas e novos sistemas de entrega que aumentam a estabilidade do RNA.

A inteligência artificial (IA) e o aprendizado de máquina vêm crescendo exponencialmente na última década. Mas, como essa tendência emergente evoluiu no campo da Química?   O relatório técnico mais recente do CAS - “Inteligência artificial na química: cenário atual e oportunidades futuras” - explora o cenário da IA e a química usando nossas próprias tecnologias para mapear tendências de publicações e de patentes.

Descobrimos as áreas da química que estão liderando o campo com IA e outras, com um grande potencial ainda a ser desbravado pela adoção da tecnologia de IA.