最近，世界卫生组织 (WHO) 对一种备受关注的新 SARS-CoV-2 变体进行了分类。 这种名为 Omicron (B.11.539) 的新变体最初是南非一个强大的基因测序网络发现的，并报告给了世界卫生组织。 这种特殊的变体是迄今为止最严重的突变，包括 50 多个已确定的突变，其中 30 多个位于刺突蛋白上。

为什么 Omicron 变体如此令人担忧？

对 Omicron 变体的初步研究表明，与 2019 年在中国首次发现的原始病毒相比，它已显著进化。这意味着它重新感染那些已经感染过 COVID-19 的人或逃避目前接种第一代疫苗所产生的免疫的可能性会加大。 这一变体可能会严重阻碍全球疫情后的复苏，对社会和经济造成巨大的影响。

Omicron 变体的结构是其引发对免疫逃避和传播（即使是接种过疫苗的人群）更大担忧的主要因素。 它的多重受体结合域 (RBD) 和 N 末端域 (NTD) 突变与中和性抗体的抗性有关，而蛋白酶裂解突变预期会使病毒更容易进入细胞或增加传播。 事实上，多项研究表明，这些突变会影响免疫系统中和突变的 SARS-CoV-2 病毒的能力，甚至可能将免疫中和能力降低 10 倍。  

这种新变体最初在南非发现，目前在澳大利亚、欧洲、加拿大、亚洲以及最近在美国也有发现。 然而，许多专家认为，根据之前对 Delta 变体传播的经验，Omicron 已经遍布全球大部分地区。 尽管已经有小分子药物（例如萘莫司他、甲磺酸卡莫司他）可靶向 SARS-CoV-2 的非突刺蛋白，并且可能对 Omicron 仍然有效，但对于结束这场疫情，为当前和未来的变体开发一种可持续的疫苗至关重要。

刺突蛋白的作用

综上所述，如下图所示的 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白是第一代 COVID-19 疫苗靶向的关键抗原，因为它能使 SARS-CoV-2 病毒进入人体细胞。 目前的 mRNA 疫苗通过将 S 蛋白编码为抗原来中和它。

SARS-CoV-2 病毒的快速进化迫使研究人员评估 S 蛋白本身是否足以作为疫苗设计的抗原。 随着最初的疫苗和治疗剂组合正在被部署以遏制疫情，科学家们现在必须考虑过去两年中我们对 SARS-CoV-2 病毒的免疫反应所了解的所有信息，哪些反应与保护性免疫相关，以及这些研究对构建第二代疫苗的潜在意义，第二代疫苗可能需要扩展或放弃不断突变的 S 蛋白。

获得持续免疫的途径

许多因素决定了人类如何研发“保护性免疫”，特别是针对 SARS-CoV-2 等不断进化和变异的病毒。 理想情况下，我们希望实现一种免疫反应，能够识别并阻止入侵的病毒和细菌。 保护性免疫包括体液免疫和细胞免疫。 最近发表的一些对 SARS-CoV-2 的免疫反应的研究报告如下表所示。 感染幸存者对 COVID-19 蛋白的抗体和T细胞反应似乎很广泛，但并不完全。 这些反应主要针对病毒结构蛋白（如 S 蛋白、核蛋白、膜蛋白）。 这些反应的子集可能负责保护性免疫。

*包括针对 S 蛋白的中和抗体

S 蛋白抗原覆盖在病毒表面，免疫系统很容易发现它，是保护性免疫的理想靶点。 但是，上表中显示的一些体液免疫反应和细胞免疫反应针对的是刺突蛋白以外的 SARS-Cov-2 抗原。 这些观察结果以及病毒变异体和突破性感染的出现表明，专注于针对单一抗原（即 S 蛋白）的免疫反应的疫苗可能无法提供有效疫苗所需的广泛免疫。 这些类型的中和抗体通常是保护性免疫反应的必要部分，但不足以建立持久免疫。 针对其他 SARS-CoV-2 抗原的体液反应和细胞反应是否提供广泛的保护性免疫需要进一步研究。

我们可以从流感疫苗中获得哪些持续免疫力的经验教训？

尽管我们并不完全了解 SARS-CoV-2 感染中的保护性免疫，但最近对流感病毒 (IAV) 疫苗的研究提供了一些有用的见解。 用 IAV 基质蛋白 (M2e) 或核蛋白 (NP) 进行免疫均会产生保护性免疫。 COVID-19 疫苗研究人员可以尝试同时针对高度可变的 SARS-CoV-2 S 蛋白和独特保守的 SARS-CoV-2 蛋白（如 ORF8）。 虽然 ORF8 蛋白目前尚未定性，但它可能是第二代 SARS-CoV-2 疫苗的一个新保守抗原靶点。

目前少量的临床疫苗和临床前疫苗使用全灭活病毒 (IV) 或减毒活病毒 (LAV)，它们应向免疫系统提供多种抗原。 数量更少的多表位/多抗原疫苗正在开发中，并且缺乏临床数据。 虽然初步表明可以达到可接受的保护水平，但中和抗体减少的原因尚不清楚，需要进一步研究以更好地了解保护性免疫。

需要新的治疗方法应对不断进化的病毒

目前仅靶向于 S 蛋白的 SARS-CoV-2 疫苗是开始研发抗病毒疗法和下一代疫苗的重要一步。 这些研发的速度和效率是前所未有的。 即使是针对像 Delta 这样的新变体，数据显示疫苗也显著减少了住院人数和死亡人数。 然而，随着病毒的不断变异和进化，仅靶向于 S 蛋白可能不足以获得保护性免疫。 我们期待一种更全面的方法，可能包括多种类型的疫苗与抗病毒疗法相结合，这些疗法针对更广泛的抗原，可真正阻止病毒传播。

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关于是否佩戴口罩和个人防护装备 (PPE) 的问题一直争议不断，但事实证明，这些措施可有效减缓病毒传播。 当前，随着奥密克戎 BA.5 和 BA.2.75 变异株感染病例数激增，口罩改进技术变得至关重要。 COVID 疫情暴露出口罩开发和生产过程中存在缺陷。 然而，口罩的创新对于减缓 COVID 病毒新变异株的传播尤为重要。

口罩有许多方面可以进行改进，本文将重点介绍改进过滤和微生物去除的新兴科学。

口罩相关专利和研究文献量迅速增长

CAS 内容合集™ 中的数据表明，全球的研究人员都在关注如何使口罩的防护效果更佳， 与口罩相关的出版物已经超过 17,000 篇，其中一半以上在过去两年内出版（图 1）。 值得注意的是，与口罩相关的专利申请量也在过去两年内激增，中国、美国和日本是专利申请量领先的国家（表 1）。

表 1. 口罩专利申请量排名靠前的国家/地区的专利分布

口罩可以阻挡什么？

呼吸道飞沫是 SARS-CoV-2 传播的主要媒介，小于 5μm 的飞沫通常被称为气溶胶。 感染者直接呼出气溶胶颗粒和飞沫是 SARS-CoV-2 的主要传播方式。 气溶胶形成后仍将悬浮在空气中，是病毒传播的重要途径。 由此可见，限制气溶胶的传播至关重要，因此口罩已被视为控制疫情的重要工具。

口罩作用原理

最简单的口罩可能只包括两层家用织物，但仍然比完全不戴口罩有效。 通过使用不同织物可以分别提高对 300 nm 的颗粒的过滤性能。 下图展示了棉花层的机械过滤作用与丝绸类材料层的静电过滤作用的协同效应（图 2A）。  

由不同功能的无纺布制成的三层外科口罩（图 2B）。 三层布料共同作用，防止佩戴者接触空气中的有害颗粒。 外层防水，中层过滤病原体，内层捕获呼吸道飞沫。 无纺布价格便宜且易于制造，因此易于为公众所接受。

口罩改进的新进展

借助新型高分子材料、特定的聚苯乙烯和聚碳酸酯，可在以下两个方面对口罩进行改进：

1.   更佳的过滤效果：开发更小孔径的材料，从而更好地捕获和过滤小颗粒和病原体
2.    提高除菌效率：通过应用涂层和自清洁性能提高抗菌性能

提高过滤性能

空气过滤式口罩的性能取决于织物纤维直径、膜厚度和透气性。 目前，颗粒物过滤材料由聚合物纤维或玻璃纤维制成，可捕获各种大小的颗粒。 最近，具有更大表面积的新型小型薄膜过滤材料已被开发出来。 此类过滤材料在捕获颗粒和降低空气阻力方面具有更高的效率。

聚合物纳米纤维膜

将纤维直径降至纳米级，可增加表面积并提高颗粒去除率。 静电纺丝可用于制造透明度好、效率高且重量轻的纳米纤维膜。 已由不同材料制成多种电纺纳米纤维膜。 这些膜具有不同的表面特性，可用于空气过滤式口罩。

驻极体膜

由于静电空气过滤材料的捕获距离较大，因此其捕获颗粒的效率比被动膜更高。 驻极体膜可应用三种充电技术：原位充电、电晕充电和摩擦充电。 纳米粒子（如聚四氟乙烯、氮化硅、硬脂酸镁等）通常用作电荷增强剂。 科学家们利用静电纺丝原位充电技术开发出了多种复合驻极体过滤材料， 例如，含有硬脂酸镁的电纺聚乙烯/聚丙烯膜的表面电位为 4.78kV，过滤效率高达 98.94%。  

目前已经发明了一种摩擦生电纳米发电机，可通过纳米纤维空气过滤材料有效去除颗粒。 这种摩擦纳米发电机通过人体运动等机械运动产生能量，适用于自供电可穿戴设备。  

配备摩擦生电纳米发电机后，自供电静电吸附口罩的颗粒去除率显著提高。 这种空气过滤器由多层尼龙和聚四氟乙烯织物制成， 还可有效去除口罩上的颗粒。

提高微生物去除率

当过滤材料捕获物质时，微生物（如细菌、病毒和真菌等）会附着在过滤材料表面。 因此，需要具有抗菌性能的空气过滤材料。 迄今为止，科学家们为制备抗菌口罩已对多种抗菌剂进行了研究， 包括：天然产物、金属纳米颗粒、MOFs、石墨烯等。

某些天然提取物由于含有黄酮类化合物而表现出高抗菌活性。 茶树油、橄榄提取物、葡萄柚籽和苦参等天然产物已被喷洒于纤维聚合物过滤材料表面，并表现出了良好的抗菌活性。

金属在口罩中的新应用

金属纳米粒子具有广谱抗菌活性。 其杀菌作用机制包括：

1.    带正电的纳米颗粒被带负电的细菌细胞壁吸引，导致细胞壁破裂及通透性增强。
2.    金属离子可通过引起活性氧 (ROS) 的产生来破坏细胞，进而引起氧化胁迫， 破坏细胞功能，并最终杀死细胞， 破坏细胞功能并最终杀死细胞。

银纳米粒子具有抗菌特性，因此通常用于提高口罩防止疾病传播的效率。

铜和氧化铜都具有强大的灭菌特性，并已纳入具有抗菌和抗病毒特性的纺织品和其他产品。 铜纳米粒子的主要作用机制是在氧化过程中产生 ROS。

石墨烯及其衍生物， 利用其较大表面积来增强抗菌活性的研究已进行的非常广泛。 最近的一项研究表明，涂覆石墨烯的表面可用于提高物体表面温度和杀灭微生物。 在太阳照射下，会出现快速局部加热，并迅速杀死超过 90% 的空气传播细菌。 如此，可实现可重复使用的自消毒石墨烯口罩。

新净化方法

光催化氧化空气净化过程涉及光活化催化剂，该催化剂与有机污染物发生反应以将其氧化。 该过程利用太阳能或人造光将各种空气污染物降解为无毒形式。

包含二氧化钛 (TiO₂) 或氧化锌 (ZnO) 纳米粒子的口罩具有良好的过滤效果。 研究发现，由涂覆 ZnO 纳米颗粒的聚酯织物制成的口罩可灭杀 98% 的表面细菌。

多功能空气过滤器已经证明有效，可同时去除颗粒和微生物。 最近，科学家制造出了一种包覆 Ag/ZnO 纳米棒的聚四氟乙烯纳米纤维膜，其对大肠杆菌 (E.coli) 具有出色的抗菌活性。  

还有另一种空气过滤器由碳纳米管和银纳米颗粒制成，其中纳米管填充过滤器的孔隙。 将银纳米颗粒负载到高表面积碳纳米管时可提高其抗菌效率。

金属-有机框架过滤器

金属-有机框架 (MOF) 是与多齿有机配体配位的多孔结晶材料。 此类过滤器具有高孔隙率和可调孔径，性能非常出色。

例如，在电纺聚酰亚胺膜中加入沸石咪唑酯骨架 8 (ZIF-8) 纳米晶体可大大提高过滤器的过滤效率。 基于 MOF 的过滤器可使用多种基材制成，例如塑料网或无纺布。 此类过滤器还具有较高的颗粒去除率。

展望未来

佩戴口罩可有效减缓呼吸道病毒（如奥密克戎 BA.5 和 BA.2.75 变异株）传播。 口罩过滤和微生物去除方面的新技术和新进展对于减缓未来病毒传播和变异速度至关重要。  

了解更多有关 BA.5 等新冠病毒变异株，以及全面防护（疫苗、疗法和口罩）如何帮助我们实现持续免疫的信息。

随着 COVID-19 病例在全球范围内再一次增多，奥密克戎亚变体 BA.5 目前是席卷美国的主要菌株。 COVID BA.5 变体会继续变异，加速其传播并躲避免疫。最近的一项预发表研究表明，再次感染会导致重大健康风险，且治疗性单克隆抗体 (mAbs) 对新变异的影响可能较小。这篇博客探讨了增加传播、躲避保护性抗体和增加再次感染的关键突变。

突变增加感染率

这种刺突蛋白是进入人体的关键蛋白，被许多 COVID 疫苗靶向并中和。然而，来自奥密克戎变体（BA2.12.1、BA.4 和 BA.5）的突刺蛋白最近发生的突变表明发生了关键性变化，从而增强了传播。   
 

如图 1 所示，这三种新菌株具有改变部分受体结合域 (RBD) 的关键突变。 这是与细胞结合的棘突蛋白的一部分，使感染成为可能，也是保护性抗体的关键靶点。  

在 BA.4 和 BA.5 中发现的 F486V 突变削弱了刺突与病毒受体结合的能力。 然而，R493Q 逆转突变恢复了受体的结合，因此恢复了适应度。

突变增加了对治疗的抵抗

虽然一些突变使病毒传播更快，但其他突变使病毒受当前疗法的影响更小。L452 的突变可能有助于病毒与细胞更紧密地结合，从而避开试图阻断病毒的抗病抗体。 研究人员认为，这种 L452 突变是 COVID-19 病毒对今年早些时候奥密克戎病毒感染激增的反应。BA.4 和 BA.5 也包含 N 端结构域 (NTD) 的突变 (Del69-70)，这在历史上也改变了结合亲和力，敲除了抗体结合位点。 F486V 和 R493Q 突变也可能导致免疫躲避抗体结合，从而降低单克隆抗体的疗效，最终增加治疗耐药性。  

Bebtelovimab（CAS 注册号：2578319-11-4）是唯一经临床授权用于治疗 BA.2.12.1、BA.4 或 BA.5 感染的单克隆抗体，仍能抵抗这些新的亚变体。Bebtelovimab 是一种人免疫球蛋白 G-1（变体）单克隆抗体。

CAS SciFinderⁿ 物质检索显示，该治疗包含四个蛋白质序列，两个由 449 个氨基酸组成的相同重链多肽和两个由 215 个氨基酸组成的相同轻链多肽。 序列和修改可以在 CAS SciFinderⁿ 中查看，如图 2 和图 3 所示。

《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine) 中最近的一篇文章展示了 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚变体如何躲避由接种疫苗和感染引起的中和抗体。 他们对 BA.4 或 BA.5 亚变体和 BA.2.12.1（较小程度）亚变体的中和抗体滴度低于对 BA.1 和 BA.2 亚变体的中和抗体滴度。这些发现为 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 亚变体在高频接种疫苗和既往感染人群中造成的当前激增提供了背景。

超越刺突蛋白突变

虽然 BA.4 和 BA.5 在突刺突变上是相同的，但它们在棘突蛋白之外的突变上确实有相同和不同之处。 这些突变影响了病毒的复制、感染率和抗治疗性。 BA.4 和 BA.5 均将两个突变还原为原始病毒 Orf6 D61 和 NSP4 L438。研究人员认为，这些突变会影响复制。 Orf6 D61 驻留蛋白 Orf6 通过下调蛋白质、酶和各种信号来增强病毒复制。 NSP4 L438 驻留蛋白 NSP4 参与形成双膜囊泡，也可能会增强病毒复制。  

BA.4 有两个突变，Orf7B 中的 L11F 和核衣壳 (N) 蛋白中的 P151S，其对检测 N 蛋白抗原试验的影响尚未确定。 Orf7B 和 N 蛋白突变都可能会导致免疫躲避。 N 蛋白突变也可能会影响病毒的稳定性，增加适应度。 BA.5 包含膜 (M) 蛋白中的 D3N 突变，这是一种相对罕见的突变。 M 蛋白在抑制免疫方面发挥作用，并包围病毒，增加细胞侵袭的可能性和传播性。  

已证实疫苗对住院治疗有效

根据明尼苏达州卫生部门的数据来看，目前的 COVID-19 疫苗对预防有症状感染收效甚微。数据表明，在 BA.5 变体迅速传播的六月和七月，接种全程疫苗的个体与未接种疫苗的个体一样容易感染（图 4）。 但当您查看住院率时，您会看到这一差异十分显著——未接种疫苗人群的住院人数要多得多（图 5）。   

目前的疫苗的确对重症、住院和死亡效果显著。 由此类疫苗产生的免疫力可帮助患者的免疫系统对抗病毒，因此病情进展为重症以及需要收治入院的几率也很降低。

一篇发表于 《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine) 的文章讨论了目前的 COVID 疫苗如何可以同样有效地抵抗 BA.1 和 BA.2 变体。 在疫情爆发之始，人们就已经认识到了交叉免疫。 证据表明流感、麻疹、肺炎和脊髓灰质炎疫苗均可在不同程度上预防 SARS-CoV-2 感染。 美国妙佑医疗国际 (Mayo Clinic) 的数据显示，在于过去一年接种肺炎疫苗的人群中，患 COVID-19 的风险降低了 28%，而在接种脊髓灰质炎疫苗的人群中，患 COVID-19 的风险降低了 43%。

下一步：我们将何去何从？

鉴于病毒在全球范围内继续变异和进化，COVID-19 大流行并没有放缓。 如上所示，目前的疫苗对预防严重疾病、住院和死亡效果显著。 然而，COVID 引起的疲劳症状使许多人无法接种推荐的疫苗加强针。 如果个人符合条件但尚未接种加强针，应尽快接种。 在密闭、拥挤的环境中重新努力佩戴高质量口罩也将有助于抑制症状性感染。    

辉瑞和 Moderna 都已开发出基于新的 BA.1 变体的疫苗，并将于 2022 年秋季在美国上市。之前的 BA.1 感染对新变种的抵抗有限，随即产生了这样一个问题，即这种第二代疫苗作用如何。 在未来，将需要更新的疫苗技术与针对更广泛抗原的抗病毒疗法相结合，以阻止病毒的传播。   

由新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的疾病 COVID-19 已感染了数千万人，并导致全球数十万人死亡。尽管瑞德西韦 (remdesivir) 和法匹拉韦 (favipiravir) 被有条件地批准用于治疗新冠，但随着病例数与日俱增，仍然急需其他药物来缓解由 COVID-19 引起的各种症状及其对患者造成长期损害。

生物活性测定数据为具前景的候选药物指明了方向

为了支持正在进行的研究工作，以寻找更多针对 COVID-19 的药物，CAS 科学家团队分析了已发表的科学信息，并撰写了涉及 COVID-19 的蛋白质及相应潜在候选药物的综合分析报告 该报告近期发表于 ACS Pharmacology & Translational Science。

阅读完整的开放获取文章，了解 COVID-19 蛋白靶点和相关候选药物及其相关的生物活性测定数据。

CAS 科学家确定了大量针对 SARS-CoV-2 感染至关重要的靶点的候选药物，并分析了已发表的相关生物活性测定数据。 图 1 显示了与 SARS-CoV-2 和相关病毒感染有关的特定靶点及其候选药物的物质数量。 考虑到这些靶点蛋白在 SARS-CoV-2 和相关病毒之间的活性和相似性，需要对这些候选药物做进一步研究，以开发抗 COVID-19 的药物。

靶点和候选药物之间的重要关系

开发针对任何疾病的有效药物，通常需要对蛋白质—药物相互作用有详细的了解。此方程式的一边是靶点蛋白，也称为“药物靶点”，这些蛋白质在疾病的发展中起着重要的作用。 蛋白质靶点的识别和验证是药物研发过程的第一步，这些工作往往来自于对疾病发生机制的基础研究。另一边是候选药物。 一种候选药物相对于其特定靶点蛋白的药理特性可以通过检测其生物活性来测定，以评估候选药物在不同浓度下的生物效应。 通常，生物活性测定包括测量候选药物与蛋白质靶标结合，药物对蛋白质活性的抑制程度，以及由于这种抑制而产生的生理反应等。

COVID-19 的关键蛋白和潜在候选药物

自新冠患者发病以来，研究人员已经确定了许多参与 SARS-CoV-2 感染过程的病毒和人类宿主蛋白。 所有这些都是潜在的药物靶点，在这里我们将强调八个最引人关注的靶点蛋白。 这些蛋白包括五种病毒蛋白：(刺突[S]蛋白、3CLpro、PLpro、解旋酶和 RNA 聚合酶[RdRp])，和三种人类宿主蛋白：(ACE2、TMPRSS2 和 furin)，它们在介导病毒进入宿主细胞或在宿主细胞内的病毒复制中发挥作用。 这些蛋白如图 2 所示，它们在感染过程中的功能在下表中讨论。 表中还列举了一些抑制这些靶点蛋白的潜在治疗 COVID-9 药物的样例化合物。  

作为全球科学界的一员，CAS 致力于充分利用我们的所有资源和能力来帮助抗击新冠肺炎。 探索其他 CAS COVID-19 资源，包括科学见解、开放获取的化合物和构效关系数据集，以及特别报告。

人工智能。 机器学习。 大数据。 在未来十年，70% 的大公司将尝试进行数字化转型，但只有 30% 会获得成功*。

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本 CAS 洞察报告通过几个案例，展示了利用可操作的人工智能分析成功建立数字化转型框架所面临的挑战和机遇。

人工智能：巨大商机

人工智能 (AI) 行业处于数字技术的最前沿，并将在 2023 年之前转换业务，其预估价值将达到 5000 亿美元。 然而，人工智能的进展常常引发一场两极分化的争论：人与机器的较量。 机器会使人失业并掌管我们的世界？

IDC 报告显示，到 2022 年，全球在人工智能市场上的投资将同比增长 19.6%，达到 4328 亿美元，到 2023 年将突破 5000 亿美元大关。 IDC 预测人工智能服务将以 22% 的复合年增长率 (CAGR) 实现最快的支出增长，人工智能平台在所有人工智能软件中显示出最大的增长率（34.6% 的 CAGR）。

人工智能药物开发流程

根据现行标准，药物鉴定、验证、开发和批准临床使用平均需要 10 至 15 年的时间。 将一种新药推向市场面临着多重挑战，最值得注意的是成本，估计其成本为 26 亿美元，而批准率仅为 12%。

人工智能重塑药物研发

在数字化方面，制药行业处于尖端研究的前沿，可以利用人工智能药物设计所带来的进步。 人工智能可以识别命中和先导化合物，并能快速验证药物靶点，同时优化药物结构设计。

某些 AI 算法（例如，最邻近分类法、射频 (RF)、极限学习机、支持向量机 (SVM) 和深度神经网络）可用于基于合成可行性的虚拟药物筛选，并且可以无偏差预测目标分子的物理化学性质、生物活性以及毒性。

AI 药物设计可以通过预测 3D 蛋白质结构并在合成之前提供关于化合物的效果和安全性的重要信息来帮助基于结构的发现。 AI 方法也被用于准确预测配体与蛋白质的相互作用，最终确保更好的治疗效果。 预测药物与人工智能的靶向相互作用也被用于药物的再利用和避免多重用药，可能会节省大量成本。

人工智能参与分子的全新设计可能会有所助益，因为它能够提供在线学习和已学习数据的同步优化，并为化合物提供可能的合成路线，从而实现快速的先导设计和开发。

最后，AI 赋能的检索解决方案在提高整个专利生态系统的效率和专利审查质量方面能够发挥重要作用。 它们可以执行和审查复杂的现有技术检索，为专利审查员腾出时间来执行其他任务，并减少申请延迟。

人与机器：能否和睦相处？

尽管人工智能在药物开发过程中有无数应用，但在药物发现方面使用人工智能仍存在缺陷，人类干预将仍是这一过程的关键。 预测生成的质量在很大程度上取决于算法设计。 人工智能也会受到算法偏差的影响，算法仍须经过科学家的验证。 尽管超级计算和高通量筛选的成本随着时间的推移有所下降，但仍然相当高。

应对此类挑战的一个潜在解决方案是人机回圈 (HITL)，该方案将人工智能和机器人的效率与研究人员的输入、想法和综合判断相结合，从而节省时间和资源，同时最大限度地减少故障。 Astellas 已经采用了这种方法，其中的 HITL 方法被证明，可以将从命中化合物到获得候选药物化合物的时间缩短约 70%。 CAS 已经评估了进入人体临床试验阶段的前三种 AI 设计候选药物的结构新颖性。 Exscientia 于 2020 年初报告了首个候选药物 DSP-1181。 此后，Exscientia、Insilico Medicine 和 Schrodinger 等多家公司对潜在候选药物进行了临床前研究以通过新药研究申请，两种候选药物（EXS21546 和 DSP-0038）随后进入临床试验阶段，其他候选药物也在迅速向这一里程碑迈进。

人工智能药物开发为优化治疗发现带来的好处不可否认：当与创新的科学思维相结合时，人工智能可以突破技术的界限。 在我们有关人工智能和化学前景的 CAS 洞察报告中阅读更多关于该主题的内容。

2012年，美国食品药品监督管理局(FDA)《安全与创新法案》创建了突破性疗法认定(BTD)，旨在加速开发和审查治疗严重或威胁生命疾病的潜在新药。不同于其他快速开发项目，BTD审批需要更多有效性证据，但作为回报，申请者在临床开发阶段会获得FDA更多实质性的参与和支持。获得BTD资格的一个关键要求是初期临床试验证据，证明(该项目)与其他现有疗法相比，在临床意义上有实质性改善。一旦被认定为突破性疗法，在研药物将获得来自FDA的深入指导(高效药物开发项目)、一种加快FDA开发和审查的组织承诺，以及基于支持性临床数据获得滚动方式提交新药申请和上市申请优先审查的潜在资格。    

任何制药研发组织都将获得BTD资格视为一项重大成就，其既可带来公共卫生福利，还可带来商业收益。 数据显示，与非BTD药物相比，BTD药物的审查周期可缩短，其上市前的开发时间共计也可减少两到三年。此外，获得该认定可为给定产品的临床前景带来一定可信度，因此可以为公司带来显著的价值。 事实上，我们对公开宣布获授BTD的公司进行了分析，结果发现，在宣布BTD的第二天，那些没有任何上市产品的上市公司股票平均上涨了6%(超过市场收益)。

化学新颖性与BTD之间的联系

获得突破性疗法资格虽然有如此巨大的好处，令人垂涎，但要获得这一资格绝非易事。自推出以来，截至 2022 年 6 月 30 日，FDA 共收到了 1265 项突破性疗法认定申请，但其中只有约40%的申请获得批准。

在获得最终批准之前，FDA不会公开给定药物的突破性疗法资格。2013年至2019年之间，FDA药物评估与研究中心(CDER)批准的276款新疗法药物(NTD)中，只有73款(26%)获得了BTD资格。这些药物大多为小分子药物，占突破性NTD的56%。这些FDA认定的突破性小分子药物中，大多数包括至少一种结构新颖的新分子实体(NME)，其形状和骨架均未在FDA之前批准的任何药物中被使用过。但是，仔细研究不同类型小分子药物获得批准的成功率，可以发现一些有趣的结果。

根据我们最近的分析，结构新颖的小分子NTD中，大约十分之三获得了突破性疗法资格，而非新颖结构的小分子NTD中，只有十分之一获得了突破性疗法地位。 这意味着，FDA授予结构新颖药物BTD资格的可能性比后者高出两倍多。这一差距凸显了结构新颖性的影响，以及在寻找新药时进一步扩大化学空间边界的重要性。

计算机模拟方法加速小分子药物创新

长期以来，在药物研发中平衡创新与效率一直是一项挑战，因为制药行业始终面临巨大压力——必须开发比现有疗法更具明显临床优势的新颖疗法。 事实证明，结构新颖的分子更可能成为有前景的新颖疗法的来源。 但是，据估计，潜在可合成的小于1000Da的有机分子达10180 种，因此，探索巨量化学空间寻找结构新颖的药物是传统试验方法无法完成的任务。  

计算机模拟方法的发展开始推动更有效地探索包含结构新颖分子的化学空间的生物学相关新领域。过去几年中，许多生物制药组织尝试部署的一个主要计算机模拟方法就是机器学习。机器学习可用于预测药物分子的性质，且预测准确性日益提高。这些预测结果可帮助研究人员确定性质更优的类药性分子及其合成优先顺序，并创建结构更加多样化、能代表大部分化学空间的分子候选库。这些结构多样的候选库提供了更好的分子供合成与分析，从而提高了发现结构新颖的类药性分子的可能性。

提高机器学习在药物发现中的作用

构建能广泛探索化学空间研发新药的强大预测算法时，使用高质量的训练数据至关重要。 机器学习方法可以利用各种不同的公共和内部专有数据源。但是，必须对这些不同的数据进行细化、翻译、结构化和标引，才能释放其真正价值。 事实上，数据科学家仍需花38%的时间寻找和整理数据用于训练其算法，而这些时间如果用来开发模型和优化结果则会更加高效。 因此，如果可以使用由在分类学、语义联系和数据分类方面经验丰富的专家整理的数据集，对机器学习在药物发现中的成功将具有重要影响。

分子表征或“分子指纹”也同样重要，它们用于以机器学习适合的形式编码药物分子结构。 最近的研究表明，优化指纹可以显著影响预测模型的准确性。 与运行传统的 Morgan 指纹方法的相同算法相比，CAS 数据科学家开发的新分子指纹的预测准确性提高了45%。 这些优化的分子指纹在我们的药物发现咨询项目中已显示出巨大前景，可以预测类药性分子的生物活性，从而帮助减少筛选所需的合成分子数，并提高寻找下一代创新疗法的研究效率。

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CAS 如何弥补在新兴趋势方面的知识差距？

借助CAS掌握药物发现领域的新方法。 除了结构上的新颖性，小分子还被用于寻找靶向不可成药蛋白质的新模式。 这为许多治疗领域创造了具有令人兴奋的潜在活性的新型治疗剂。 在我们最新的白皮书中，了解更多关于分子胶药物发现布局、靶向蛋白质降解和诱导接近的信息。

mRNA 疫苗成功故事

信使 RNA (mRNA) 疫苗对于许多人来说都是一个熟悉的概念，因为该疫苗在最终改变 COVID-19 疫情过程和预防数百万人死亡方面发挥着重要作用。然而，它们并不是一个新的发现。 事实上，mRNA 的治疗潜力可以追溯到 20 世纪 80 年代，当时假设 mRNA 可作为药物应用于经脂滴递送至靶点的过程。 此后，mRNA 疫苗旨在用于针对一系列病原体，包括寨卡病毒、狂犬病毒、流感病毒和巨细胞病毒。图 1 下方概述了 mRNA 疫苗诱发细胞和抗体介导免疫的作用机制。

与传统疫苗直接引入抗原蛋白刺激宿主免疫应答不同，mRNA 疫苗引入编码疾病特异性抗原的 mRNA，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答。 在体内，这些外来抗原的产生为免疫系统识别和记忆这种病毒抗原做好了准备，可以抵御未来由相同抗原引起的病毒感染。

观看此视频，了解 mRNA 疫苗如何利用人体细胞产生 COVID-19 免疫反应。

mRNA 疫苗：漫长曲折之路

如果没有生物化学家、免疫学家和发育生物学家的开拓工作，就无法在抗击 COVID-19 中成功应用 mRNA 疫苗技术。 但通往成功的道路漫长且曲折，这个过程会面临着数十年的困境和技术争论。 研究人员起初发现因 mRNA 技术具有不稳定性而难以起效：随着脂质纳米颗粒 (LNP) 的发展，能够在很大程度上克服这一挑战。 在这些具有保护作用的小脂泡中包埋 mRNA 能够使其在不降解的情况下被递送至细胞中的正确位置。

虽然 mRNA 疫苗初步研究看上去前景广阔，但优化和升级疫苗平台的成本是限制大规模推广的主要因素。 早期曾尝试研制 mRNA 疫苗（包括禽流感疫苗）并实现商业化，但由于存在制造方面的挑战而被搁浅。 许多候选疫苗从未进入人体临床试验，Shire 和 Novartis 等公司已经将他们 mRNA 疫苗产品组合出售。 公司无法看到该技术的经济潜力。

COVID-19 mRNA 疫苗的兴起

COVID-19 疫情对疫苗研发产生了巨大的影响。 一时间，mRNA 被迅速且成功地用作治疗新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的疫苗。 通过相关协调研究工作，有两种 mRNA 候选疫苗迅速获得紧急批准，以抗击 COVID-19 疫情。 相对于传统疫苗，mRNA 疫苗存在几大优势，包括：

• 提高因诱导 B 细胞和 T 细胞免疫反应而产生的特异性和功效。
• 通过体外转录 (IVT)，可轻松实现在无细胞环境中的大量生成，从而实现快速开发、简化生成流程及更经济地生产方式

• 安全优势，即无需与宿主基因组整合且无 DNA 相互作用（因此宿主不存在突变风险）、不含病毒颗粒且抗原表达比较短暂（限制其在体内的持久性）。

COVID-19 疫情期间，通过全球科学家们的通力合作，加快了 mRNA 疫苗的研发步伐，帮助我们克服了那些阻碍早期研究的挑战。 从疫情中获得的知识将对疫苗技术领域和探索使用 RNA 方法进行未来疫苗设计具有重要意义。

mRNA 疫苗研发管线

由于 COVID-19 mRNA 疫苗大获成功，目前约有 90 家技术领先公司正在研制针对大量病原体的 mRNA 候选疫苗。 Moderna 正在独家研制抗击爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、季节性流感和呼吸道合胞病毒的 mRNA 疫苗。 同时也正在制定研制单纯疱疹病毒、多发性硬化症、癌症和人类免疫缺陷病毒 mRNA 疫苗的计划。 首个 mRNA 疟疾疫苗临床试验预计将于今年开始，希望解决这一长期以来被忽视的疾病。 该技术的应用似乎并无限制。

大致了解研发管线即可知道，研究人员正在探索一系列技术形式，包括修饰、非修饰和自我扩增 mRNA。 虽然 LNP 配方目前仍然是递送 mRNA 到其靶细胞最常见的方式，但同时也在对替代递送载体（如阳离子纳米乳液和聚合物）进行探索。 研发人员认为，这些新配方可能在稳定性、效力、免疫原性和效价等方面具有优势。 但约有四分之三的 mRNA 疫苗正处在临床前/研制探索阶段，我们还需要几年时间才能看到这些新技术在临床试验中的表现。

优化 mRNA 疫苗，以供将来使用

尽管 mRNA 疫苗领域近年来取得不断进步，但仍然存在数个流程研发挑战，例如质粒 DNA 供应、体外转录和包埋过程的复杂性、多种 mRNA 杂质谱以及超低温储存的需要。

还存在强化持续创新需求的其他因素，例如可能出现病毒变异的风险（正如 COVID-19 疫情中所看到的一样）、高剂量注射的必要和个体接种 SARS-CoV-2 疫苗后出现的注射部位反应。

稳定性

尽管属于重要属性之一，但对 mRNA 制剂（如 LNP-mRNA 和蛋白 mRNA 复合物）进行的稳定性研究较少，其中包括数个探讨冷冻干燥对 mRNA 完整性影响的研究。 其他方法包括喷雾干燥 mRNA 并生成 LyoSpheres（含有 mRNA 的冻干液滴）。 该研究领域将对未来 mRNA 疫苗大规模运用至关重要。

成本

如上所述，成本是限制早期 mRNA 疫苗发展的主要原因，这仍然是目前的一个重要考量因素。 目前，生产疫苗需要较多的 RNA，不仅耗时耗力，而且还会增加发生潜在副作用的危险（稍后再做详细介绍）。 此外，-70°C 极低温储存环境成本高昂，需要使用配送或疫苗中心通常没有的特殊冷冻箱。 研究人员预计 mRNA 疫苗所需的生产基础设施和原材料投资会在适当时候降低此类疫苗的成本。

降低剂量

应对 RNA 剂量降低挑战的方法之一是使用自我扩增 RNA。 
其在结构上与 RNA 类似，但体积更大，可编码能在递送到细胞时扩增原始 RNA 链的复制酶。 其结果是，只需最小剂量的 RNA 便可获得更高的蛋白质产量，由此带来额外的成本和效率优势。 然而，一个潜在的问题是分子大小及其对递送的影响。

mRNA 疫苗已经应用多年，但其临床潜力直到此次全球大流行才得以发掘。 短短几年内已经取得了巨大的进步。 在生产新一代 mRNA 疫苗所需条件方面优势明显。 关注该领域的最新发展。

mRNA 疫苗之外的治疗领域

如需了解 mRNA 疫苗之外的 RNA 衍生疗法，请参见我们的洞察报告“RNA 衍生药物：研究趋势和发展综述”，详见 RNA 在医疗中的应用以及化学修饰和纳米技术增强 RNA 药物递送和功效具体方式的部分。

随着海平面上升和气候变化对全球社区造成影响，工业国家正寻求管理产出和确定生产过程的方法，以减少对环境的影响。 其中一种方法自 20 世纪 90 年代以来就发展势头强劲，这就是绿色化学，一个专注于“发明、设计和应用化学产品和工艺以减少或消除有害物质的使用和产生”的科学领域。

1998 年，Paul Anastas 和 John Warner 合著了一本书，列出了构成绿色化学基础的 12 项原则，包括一系列减少化工生产对环境和人类造成影响的方法。 然而，在一些行业，人们认为采用绿色化学实践会影响盈利能力，极不合理。

借助绿色化学在制药业掀起波澜

据 ACS 绿色化学研究所称，“尽管绿色化学和工程方面的研究取得了不错的进展，但主流化学企业还没有完全接受这项技术。 如今，98% 以上的有机化学品仍然来自石油。”随着绿色化学运动对政策、商务活动和消费者认知的持续影响，企业必须找到新的途径，在保持盈利的同时实现“绿色生产”。 在制药行业尤其如此。

ACS 绿色化学研究所成立了 ACS GCI 制药圆桌会议，旨在“鼓励创新，同时促进医药行业绿色化学与绿色工程的融合”。制药圆桌会议的成员包括阿斯利康、拜耳公司、礼来制药厂、葛兰素史克、默克公司、 诺华公司、辉瑞制药和武田制药等

这么多知名制药公司的参与令人鼓舞，因为制药行业历来拒绝改变经证实有效的生产和研究方法。 尽管采用绿色化学原理可能被视为制药行业的额外障碍，因为该行业已经面临监管问题、知识产权要求和快速失败要求的挑战，但制药公司开始意识到绿色化学能够提高效率、节约成本。

在医药研发中应用绿色化学的原子经济原理（即合成方法的设计应最大限度地将生产过程中使用的所有材料结合到最终产品中）可以减少副产品的产生，从而降低储存和处置成本。溶剂也能显著地影响成本，因为在标准的批化学操作中，溶剂通常占到质量的 50%-80%，引起了大部分的能源消耗，引发了最大的过程安全问题。

例如，默克公司开发了一种更绿色的方法来生产用于治疗 COVID-19 的抗病毒药物 molnupiravir。 益处有减少溶剂浪费，将产量提高 1.6 倍，并将五步流程减少到三步。 2022 年，美国环境保护署因这一合成方法向其授予了绿色反应条件奖。

Amgen 开发了 LUMAKRAS™（一种治疗某些非小细胞肺癌的新药）的绿色合成。 益处有减少产生大量溶剂废物的净化步骤，每年节省 317 万英镑，并提高产量。 2022 年，美国环境保护署还因这一合成方法向其授予了绿色反应条件奖。

在绿色化学领域保持领先

每家制药公司的核心都是履行提供突破性药物的承诺，改善全球人民的生活。 为了可持续、环保地实现这一目标，制药公司需要获得该领域的最新研究成果。 他们必须超越传统的合成工艺进行创新。

从 20 世纪 90 年代末开始，随着 Anastas 和 Warner 的开创性著作的出版，在药物制剂的设计和合成中使用绿色化学技术的相关研究显著增加。 如今，科学文献中有关这一领域的期刊文章超过 210 万篇。

与许多新兴领域一样，科学文献中术语的不一致对那些希望利用最新研究成果的人来说是一个挑战。 制药公司需要信息解决方案，使研究人员能够在优化合成时轻松找到更环保的化学：反应、试剂、溶剂和催化剂，从而实现可持续发展。

在 CAS，我们的科研人员在管理全球最大的化学见解集时加入了与绿色化学相关信息的索引。 这种知识索引可让医药研究人员快速追踪所需绿色化学信息，包括来自无与伦比的 CAS 内容合集™ 的 45000 多种“绿色”化学反应。

CAS 还提供了最新绿色化学趋势的布局图，这些趋势可能会影响制造业的其他方面，包括包装开发。 更多信息请参阅 CAS 洞察报告，探索“生物基聚合物：传统塑料的环保替代品”。