Le prix Nobel de chimie 2022 a été décerné à Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal et K. Barry Sharpless pour le développement de la chimie click et de la chimie bioorthogonale. Leurs travaux décrivent les réactions qui peuvent être utilisées pour connecter rapidement les molécules dans des conditions ambiantes ou biologiques. Ces recherches possèdent de larges applications et ont été utilisées à partir de polymères et de produits pharmaceutiques pour étudier les mécanismes biologiques et développer de nouvelles biothérapeutiques.

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CAS Ressources sur la chimie bioorthogonale : rapport Insight, article de journal dans Bioconjugate Chemistry, article sur le rôle des sucres en chimie bioorthogonale
 

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Qu'est-ce que la chimie click ?

La chimie click est un ensemble de réactions rapides et spécifiques permettant d'assembler des fragments pour obtenir des structures plus complexes. Le terme chimie click a été inventé par le professeur K. Barry Sharpless, qui a imaginé la formation d'inhibiteurs des enzymes en associant de plus petites molécules sur le site actif d'une enzyme. Son laboratoire et celui de Morten Meldal ont développé des versions régiosélectives catalysées par le cuivre de la cycloaddition d'azides et d'alkynes terminaux pour former des 1,2,3-triazoles. Cette méthode a été utilisée pour préparer des polymères, des anticorps et des produits pharmaceutiques, en raison de sa simplicité et de sa fiabilité. D'autres réactions click, comme les réactions thiolène et SuFEx, ont également été développées, en particulier pour une utilisation dans les polymères.

Environ 30 000 documents des bases de données CAS ont utilisé le concept de « chimie click ». La première référence à la « chimie click » dans les bases de données CAS remonte à 1999 (« Click chemistry: a concept for merging process and discovery chemistry » (Chimie click : un concept de fusion de la chimie des processus et de la recherche) (avec H. C. Kolb), Book of Abstracts, 217e réunion nationale de l'ACS, Anaheim, Californie, 21-25 mars (1999), ORGN-105 Éditeur : American Chemical Society, Washington, D.C.) tandis que la première référence à la réaction de cycloaddition d'alkynes à l'azide du groupe date de 2002. Le document le plus cité par le groupe Sharpless sur la chimie click, « Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions » (Chimie click : fonction chimique diverse à partir de quelques bonnes réactions) a été cité plus de 11 000 fois. 

Qu'est-ce que la chimie bioorthogonale ?

La chimie bioorthogonale (un terme utilisé pour la première fois par Carolyn Bertozzi à la fin des années 1990) décrit les réactions qui se produisent rapidement dans des conditions biologiques (à température ambiante ou une température proche, dans des solutions aqueuses, en présence de molécules biologiques et à faibles concentrations). De nombreuses molécules appartenant à des groupes fonctionnels différents sont présentes dans les cellules et des réactions sélectives avec un seul groupe fonctionnel seraient utiles pour comprendre le comportement des systèmes biologiques.

Carolyn Bertozzi et son groupe de chercheurs ont développé pour la première fois les réactions de Staudinger d'azides avec des triarylphosphines substitués par des esters pour une utilisation dans l'étude des hydrates de carbone dans les systèmes biologiques. Les catalyseurs du cuivre nécessaires à la fabrication rapide de cycloadditions d'alkyne à l'azide dans des conditions biologiques à température ambiante sont toxiques pour les cellules. Le laboratoire Bertozzi a développé des alkynes cycliques contraints à partir des travaux réalisés par Wittig et Krebs au début des années 1960. Les alkynes cycliques subissent des cycloadditions d'alkynes à l'azide favorisées par la contrainte (SPAAC) sans catalyseur et à température ambiante et par conséquent, peuvent être utilisés dans des cellules vivantes. La réaction SPAAC était importante pour visualiser et comprendre les processus biologiques dans les cellules vivantes. Un certain nombre d'autres réactions bioorthogonales ont été développées.  

Environ 3 000 documents des bases de données CAS ont utilisé le terme « chimie bioorthogonale », dont la première référence concerne la thèse de doctorat de G.A. Lemieux, un étudiant en doctorat du laboratoire du professeur Bertozzi. Le développement de réactions bioorthogonales par le laboratoire du professeur Bertozzi est évoqué dans « From Mechanism to Mouse: A Tale of Two Bioorthogonal Reactions » (Du mécanisme à la souris : description de deux réactions bioorthogonales). Un aperçu des réactions bioorthogonales est fourni dans une révision distincte, laquelle est aussi l'article le plus cité par le groupe Bertozzi discutant la chimie bioorthogonale, avec plus de 2 400 citations.

À quoi ressemble le parcours vers un prix Nobel ?

La chimie bioorthogonale s'est considérablement développée au cours des vingt dernières années et ses utilisations se sont élargies depuis quelques années. Les développements et applications les plus notables dans ce domaine sont résumés dans cette ligne chronologique.  

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En outre, CAS Collection de contenus a été analysée afin de comparer la hausse des publications de termes bioorthogonaux et l'augmentation des applications de la chimie bioorthogonale.

Cette figure indique que l'imagerie était la plus importante utilisation de la chimie bioorthogonale de 2010 à 2020, suivie des applications pharmaceutiques. L'utilisation de la chimie bioorthogonale dans l'étiquetage a été rapportée dans pratiquement autant de documents que son utilisation dans les produits pharmaceutiques, même si l'étiquetage représente probablement une variété d'utilisations non caractérisées par ailleurs. Des nombres similaires de documents évoquaient la chimie bioorthogonale dans les hydrogels ou les agents diagnostics pour des études de mécanistique ou de spectrométrie de masse.

Quelles sont les perspectives d'avenir de la chimie bioorthogonale ?

Les domaines de l'imagerie, des diagnostics et de l'administration de médicaments ont été transformés par ces approches, mais d'autres opportunités se présenteront dans les secteurs suivants :

• Explorer le développement de partenaires réactifs avec des stabilités biologiques améliorées, ou simplifier les méthodes en éliminant le besoin de catalyseurs (en réduisant la toxicité)
• L'étiquetage multiple pourrait faciliter l'exploration des mécanismes biologiques et d'agents diagnostiques plus fiables
• Des chimies améliorées activées par la lumière pourraient minimiser les dommages aux organismes et permettre une imagerie depuis un lieu encore plus profond dans les organismes vivants

Ces méthodes ont permis une synthèse plus facile et plus fiable, une meilleure compréhension des mécanismes biologiques et le développement de traitements plus efficaces et plus sélectifs. Leurs travaux ont permis de réaliser des progrès en chimie, en biologie et en médecine, permettant des travaux qui n'auraient pas été possibles autrement. Pour bénéficier d'une vue unique du paysage dans ce domaine, téléchargez notre rapport Insight qui s'appuie sur les tendances historiques pour présenter les opportunités futures pour la chimie bioorthogonale, ou consultez l'article révisé par des pairs.

Récemment, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a classé un nouveau variant du SARS-CoV-2 comme préoccupant. Ce nouveau variant, appelé Omicron (B.11.539), a été identifié grâce à un solide réseau de séquençage génétique en Afrique du Sud et signalé à l'OMS. Ce variant unique est celui qui a le plus muté à ce jour, avec plus de 50 mutations identifiées, dont plus de 30 concernent la protéine spike.

Pourquoi le variant Omicron est-il si préoccupant ?

Une étude préliminaire du variant Omicron indique qu'il a considérablement évolué par rapport à la version originale du virus identifiée pour la première fois en Chine en 2019 ; il existe donc une probabilité accrue qu'il puisse réinfecter ceux qui ont déjà été atteints par la COVID-19 ou qui échappent à l'immunité générée par la première génération actuelle de vaccins. Un tel variant pourrait retarder considérablement la sortie de la pandémie mondiale, avec toutes les conséquences sociétales et économiques que cela entraîne.

Sa structure est la raison principale pour laquelle le variant Omicron suscite une inquiétude accrue quant à son évasion immunitaire et à sa transmissibilité, même parmi les personnes vaccinées. Les multiples mutations du domaine de liaison au récepteur (RBD) et du domaine N-terminal (NTD) sont associées à une résistance aux anticorps neutralisants, et des mutations de clivage des protéases devraient faciliter la pénétration dans les cellules ou provoquer une augmentation de la transmission. En fait, plusieurs études ont démontré que ces mutations affectent l'aptitude du système immunitaire à neutraliser la forme mutante du virus SARS-CoV-2 et pourraient même diviser par dix sa neutralisation immunitaire.  

Le nouveau variant est apparu en Afrique du Sud, et des cas ont désormais été identifiés en Australie, en Europe, au Canada, en Asie et très récemment, aux États-Unis. Toutefois, de nombreux experts pensent, sur la base de l'expérience précédente de propagation du variant Delta, qu'Omicron s'est déjà propagé sur une grande partie de la planète. Même s'il existe des médicaments à petites molécules, tels que le nafamostat et le camostat mésylate, qui ciblent les protéines non-spike du SARS-CoV-2 et qui resteront probablement efficaces contre Omicron, le développement d'un vaccin durable contre les variants actuels et futurs est essentiel pour mettre un terme à cette pandémie.

Le rôle de la protéine spike

En résumé, la protéine spike (S) du SARS-CoV-2, illustrée dans la figure ci-dessous, est l'antigène clé ciblé par la première génération de vaccins anti-COVID, car c'est elle qui permet au virus SARS-CoV-2 de pénétrer les cellules humaines. Les vaccins actuels à base d'ARN messager neutralisent la protéine S en la codant comme l'antigène.

L'évolution rapide du virus SARS-CoV-2 oblige les chercheurs à se demander si la protéine S seule est un antigène adéquat pour la conception d'un vaccin. Avec un portefeuille initial de vaccins et de traitements en cours de déploiement pour endiguer la pandémie, les scientifiques doivent désormais tirer les enseignements de ces deux dernières années concernant notre réponse immunitaire au virus SARS-CoV-2, les réponses en corrélation avec l'immunité protectrice et la pertinence de ces études pour l'élaboration de vaccins de deuxième génération qui devront potentiellement évoluer ou s'écarter du ciblage de la protéine S en mutation constante.

Le chemin vers une immunité durable

De nombreux facteurs déterminent la manière dont les humains développent une « immunité protectrice », en particulier contre un virus en évolution et en mutation comme le SARS-CoV-2. Dans l'idéal, nous aimerions obtenir une réponse immunitaire capable d'identifier et de désactiver des éléments tels que les virus et les bactéries envahissants. L'immunité protectrice inclut à la fois l'immunité humorale et cellulaire. Les réponses immunitaires au SARS-CoV-2 rapportées dans certaines études récemment publiées sont illustrées dans le tableau ci-dessous. Les réponses des anticorps et des cellules-T aux protéines de la COVID-19 chez les personnes qui ont survécu à l'infection semblent larges, mais incomplètes. Ces réponses ciblent principalement les protéines structurelles du virus (S, nucléoprotéine, protéine membranaire). Un sous-ensemble de ces réponses est probablement responsable de l'immunité protectrice.

 

	Immunité humorale		Immunité cellulaire
Antigène protéique	IgG*	IgA*	Lymphocytes T CD4	Lymphocytes T CD8	Lymphocytes T mémoires
Protéase 3C-like	+		+
Protéine S	+	+	+	+	+
Nucléoprotéine	+	+	+	+	+
Petite protéine membranaire d'enveloppe				+
Protéine membranaire	+	+	+	+
Protéine Orf3	+		+
Protéine Orf6
Protéine Orf7a	+
Protéine accessoire 7b	+
Protéine Orf8	+	+		+
Protéine Orf10

*Inclut des anticorps neutralisants contre la protéine S

L'antigène anti-protéine S couvre la surface du virus, permettant au système immunitaire de l'identifier facilement et constitue une cible idéale pour l'immunité protectrice. Toutefois, certaines réponses immunitaires humorales et cellulaires présentées dans le tableau ci-dessus ciblent des antigènes du SARS-Cov-2 autres que la protéine spike. Ces observations, ajoutées à l'émergence de variants du virus et aux nouvelles infections, suggèrent qu'un vaccin ciblant les réponses immunitaires à un seul antigène (par ex. la protéine S) pourrait ne pas fournir une immunité assez large pour obtenir un vaccin efficace. Ces types d'anticorps neutralisants sont souvent une partie nécessaire des réponses immunitaires protectrices, mais ne suffisent pas à établir une immunité durable. Des études plus poussées seront nécessaires pour déterminer si les réponses humorales et cellulaires aux autres antigènes du SARS-Cov-2 offrent une large immunité protectrice.

Quels enseignements peuvent nous apporter les vaccins antigrippaux quant à l'obtention d'une immunité durable ?

Même si on ne comprend pas complètement l'immunité protectrice dans le cas de l'infection au SARS-Cov-2, des études récentes sur le vaccin contre le virus de l'influenza (IAV) nous apportent quelques informations utiles. L'immunisation par la protéine matricielle de l'IAV (M2e) ou la nucléoprotéine (NP) apporte dans les deux cas une immunité protectrice. Les chercheurs travaillant sur le vaccin contre la COVID-19 devraient essayer de cibler à la fois la protéine S extrêmement variable du SARS-CoV-2 et une protéine unique et conservée du SARS-CoV-2, telle que l'ORF8. Même si la protéine ORF8 n'est pas caractérisée actuellement, il pourrait s'agir d'une nouvelle cible antigénique conservée pour les vaccins de deuxième génération contre le SARS-CoV-2.

Un petit nombre de vaccins cliniques et précliniques actuels utilisent le virus entier inactivé (VI) ou un virus vivant atténué (VVA), qui devraient présenter une grande diversité d'antigènes au système immunitaire. Un nombre encore plus réduit de vaccins multi-épitopes/multi-antigéniques est en cours de développement, et les données cliniques sont insuffisantes. Même si les études préliminaires indiquent que l'on pourrait obtenir des niveaux de protection acceptables, les causes de la réduction du nombre d'anticorps neutralisants ne sont pas claires et des recherches plus approfondies sont nécessaires pour mieux comprendre l'immunité protectrice.

Un virus en évolution constante nécessite de nouveaux traitements

Les vaccins actuels contre le SARS-CoV-2 qui ciblent uniquement la protéine S constituent une première étape importante vers le développement de traitements antiviraux et de vaccins de nouvelle génération. Ils ont été mis au point avec une rapidité et une efficacité sans précédent. Malgré l'apparition de nouveaux variants comme le Delta, les données indiquent que les vaccins ont considérablement réduit le nombre d'hospitalisations et de décès. Toutefois, face aux mutations et aux évolutions continues du virus, le seul ciblage de la protéine S pourrait ne pas suffire à assurer une immunité protectrice. Nous pensons qu'une approche plus complète, pouvant inclure plusieurs types de vaccins combinés à des traitements antiviraux ciblant un plus large éventail d'antigènes, pourrait réellement arrêter la propagation du virus.

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Les masques et les équipements de protection personnelle (EPP) ont soulevé de nombreuses controverses, mais ont fait la preuve de leur efficacité pour ralentir la propagation de l'épidémie. Désormais, compte tenu de la croissance exponentielle des infections par les variants Omicron BA.5 et BA.2.75, il va devenir indispensable d'améliorer la technologie des masques. La pandémie de COVID a révélé des carences dans le domaine du développement et de la production de masques. Toutefois, l'innovation dans le domaine des masques sera essentielle pour ralentir la propagation de nouveaux variants du virus.

De nombreux éléments peuvent être améliorés dans les masques, mais cet article se concentre sur la science naissante de l'amélioration de la filtration et de l'élimination des micro-organismes.

Croissance rapide de la PI et de la recherche

La Collection de contenus CAS™ révèle que des chercheurs du monde entier axent leurs travaux sur la manière d'améliorer l'efficacité des masques. Plus de 17 000 documents ont été publiés au sujet des masques, dont plus de la moitié au cours des deux dernières années (figure 1). Il convient de noter la nette augmentation du nombre de demandes de brevets, la Chine, les États-Unis et le Japon étant les principaux pays concernés (tableau 1).

Tableau 1. Répartition des brevets liés au développement de masques entre les principaux pays demandeurs

 

Quelles sont les particules arrêtées par les masques ?

Les gouttelettes respiratoires sont les principaux agents de transmission qui propagent le SARS-CoV-2 et celles qui mesurent moins de 5 µm sont généralement classées dans la catégorie des aérosols. L'expiration directe de particules d'aérosol et de gouttelettes par les patients infectés est le principal mode de transmission du SARS-CoV-2. Les aérosols restent en suspension dans l'air et jouent un rôle déterminant dans la propagation de l'infection. Cela souligne combien il est important de limiter la propagation des aérosols, de sorte que les masques ont été identifiés comme un outil majeur dans le contrôle de la pandémie.

Comment les masques fonctionnent-ils aujourd'hui ?

Le masque de protection minimum peut inclure seulement deux couches de tissu domestique et être malgré tout plus efficace que l'absence de masque. L'efficacité de filtration des particules  300 nm peut être améliorée en utilisant différents tissus. Cela est dû à l'effet synergique de la filtration mécanique du coton et de la filtration électrostatique de l'autre couche composée d'un matériau tel que la soie (figure 2A).  

Le masque chirurgical à trois plis le plus couramment utilisé au cours de la pandémie de COVID-19 est composé de trois couches de matériaux non tissés (figure 2B). Les trois couches d'un masque fonctionnent en harmonie pour protéger l'utilisateur contre les particules aéroportées nocives. La couche extérieure est étanche, la couche intermédiaire filtre les agents pathogènes et la couche intérieure piège les gouttelettes respiratoires. Les matériaux non tissés sont bon marché et faciles à fabriquer, ce qui les rend facilement accessibles pour le grand public.

Nouvelles avancées dans l'amélioration des masques

De nouveaux matériaux polymères, certains polystyrènes et des polycarbonates ont permis d'améliorer les masques dans deux domaines :

1.    Meilleurs filtres : développement de matériaux visant à réduire la taille des pores et à filtrer les petites particules et agents pathogènes
2.    Meilleure élimination des micro-organismes : amélioration des propriétés antimicrobiennes grâce à l'application de revêtements et à des propriétés auto-nettoyantes

Amélioration de la filtration

L'efficacité des masques filtrant l'air est déterminée par le diamètre des fibres, l'épaisseur des membranes et la perméabilité à l'air. Les filtres à particules actuels sont constitués de fibres de polymères ou de fibres de verre, qui piègent les particules de différentes tailles. Récemment, de nouveaux types de filtres à membrane de plus petite taille ont été développés et présentent une surface plus étendue. Ces filtres sont plus efficaces pour capturer les particules et réduire la résistance à l'air.

Membranes nanofibreuses de polymères

La diminution du diamètre des fibres jusqu'à l'échelle nanométrique permet d'améliorer la surface d'action et l'élimination des particules. On utilise l'électrofilage pour fabriquer des membranes nanofibreuses possédant une bonne transparence, une haute efficacité et un poids allégé. Plusieurs types de membranes nanofibreuses électrofilées ont été créées à partir de différents matériaux. Ces membranes présentent des propriétés de surface différentes et peuvent être utilisées pour les masques filtrants.

Membranes à électret

En raison des distances d'attraction plus longues, les filtres à air électrostatiques sont plus efficaces pour piéger les particules que les membranes passives. Trois techniques de chargement peuvent être utilisées pour fabriquer des membranes à électret : le chargement in situ, le chargement à effet de couronne et le tribochargement. Des nanoparticules (telles que le polytétrafluoroéthylène, le nitrure de silicium, le stéarate de magnésium, etc.) sont généralement utilisées comme renforts de charge. Plusieurs filtres à électret hybrides ont été élaborés via la technologie de chargement in situ de l'électrofilage. Par exemple, une membrane de polyéthylène/polypropylène électrofilée contenant du stéarate de magnésium possède un potentiel de surface de 4,78 kV et une haute efficacité de filtration de 98,94 %.  

Un nanogénérateur triboélectrique a été inventé pour éliminer efficacement les particules à l'aide de filtres à air nanofibreux. Le nanogénérateur triboélectrique produit de l'énergie à partir de mouvements mécaniques comme le mouvement humain et est adapté à une utilisation dans des dispositifs portables et auto-alimentés.  

Un masque auto-alimenté à adsorption électrostatique équipé d'un nanogénérateur triboélectrique a démontré une efficacité d'élimination des particules hautement améliorée. Il s'agit d'un autre filtre à air composé de plusieurs couches de matériaux en nylon et en polytétrafluoroéthylène. Il élimine également efficacement les particules du masque.

Amélioration de l'élimination des micro-organismes

Même si les filtres capturent des matières, les micro-organismes tels que bactéries, virus et champignons adhèrent à la surface du filtre. Il est donc nécessaire de disposer de filtres à air aux propriétés antimicrobiennes. À ce jour, un certain nombre d'agents antimicrobiens ont été examinés pour créer des propriétés biocides. Ces agents comprennent des produits naturels, des nanoparticules métalliques, des réseaux métallo-organiques (MOF), du graphène et plus encore.

Certains extraits naturels démontrent une forte activité antimicrobienne due aux flavonoïdes qu'ils contiennent. Des produits naturels tels que les huiles d'arbre à thé, les extraits d'olive, les graines de pamplemousse et le Sophora flavescens ont été vaporisés sur la surface des filtres polymériques fibreux, offrant une bonne activité antimicrobienne.

Nouvelles applications métalliques

Les nanoparticules métalliques démontrent un large spectre d'activités antibactériennes. Leur mécanisme d'action bactéricide comprend :

1.    Attraction électrostatique des nanoparticules à charge positive par les parois cellulaires des bactéries à charge négative, aboutissant à une perturbation de la paroi cellulaire et à une amélioration de la perméabilité.
2.    Les ions métalliques peuvent endommager les cellules en provoquant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui produisent un stress oxydant. Cela perturbe les fonctions cellulaires et finit par tuer la cellule.

Les nanoparticules d'argent possédant des propriétés antimicrobiennes, elles sont souvent utilisées pour rendre les masques plus efficaces contre la propagation de la maladie.

Le cuivre et l'oxyde de cuivre possèdent tous deux des propriétés biocides et ont été incorporés à des textiles et à d'autres produits possédant des propriétés antimicrobiennes et antivirales. Le principal mécanisme d'action des nanoparticules de cuivre est la production de ROS pendant l'oxydation.

Le graphène et ses dérivés ont été largement étudiés, car ils utilisent leur large surface pour améliorer l'activité antimicrobienne. Une étude récente indique que les surfaces enrobées de graphène peuvent être utilisées pour augmenter la température de surface et désactiver les micro-organismes. Sous l'effet du rayonnement solaire, un réchauffement local rapide est généré et >90 % des bactéries aéroportées sont rapidement tuées. Cela permet une auto-stérilisation des masques en graphène réutilisables.

Nouvelles méthodes de purification

La purification de l'air par oxydation photocatalytique est un procédé qui implique la réaction d'un catalyseur activé par la lumière avec les polluants organiques afin de les oxyder. Elle dégrade divers polluants de l'air en formes non toxiques en utilisant la lumière solaire ou artificielle.

Les masques contenant des nanoparticules de dioxyde de titane (TiO₂) ou d'oxyde de zinc (ZnO) ont démontré une filtration efficace. Un masque en tissu polyester revêtu de nanoparticules de ZnO a démontré son aptitude à réduire les bactéries de surface de 98 %.

Les filtres à air multifonctions, qui éliminent simultanément les particules et les micro-organismes, se sont avérés efficaces. Récemment, une membrane nanofibreuse de PTFE enrobée de nanotiges d'Ag/ZnO a été créée et a démontré une activité antibactérienne exceptionnelle contre l'Escherichia coli (E.coli).  

Un autre filtre à air a été fabriqué à partir de nanotubes de carbone et de nanoparticules d'argent, les nanotubes obstruant les pores du filtre. Le chargement de nanoparticules d'argent sur la surface supérieure des nanotubes de carbone améliore leur efficacité antimicrobienne.

Filtres du réseau métallo-organique

Les réseaux métallo-organiques (MOF) sont des matériaux cristallins poreux coordonnés avec des ligands organiques multidentés. Ce sont d'excellents filtres en raison de leur porosité élevée et de la taille réglable de leurs pores.

Par exemple, l'intégration de nanocristaux de réseau-8 zéolitique imidazolate (ZIF-8) dans des membranes de polyamide électrofilées a nettement amélioré l'efficacité de filtration. Les filtres à base de MOF peuvent être fabriqués sur différents substrats, comme la maille de plastique ou un matériau non tissé. Ces filtres sont efficaces pour éliminer les particules.

Perspectives d'avenir

Les masques sont un moyen efficace de ralentir la propagation de virus respiratoires comme les variants Omicron BA.5 et BA.2.75. Les nouvelles technologies et les avancées réalisées dans les capacités de filtration et d'élimination des micro-organismes des masques seront essentielles pour ralentir les propagations et les variants à l'avenir.  

Familiarisez-vous avec les variants de la COVID-19 comme le BA.5 et découvrez comment une approche plus complète avec des vaccins, des traitements et des masques peut nous aider à parvenir à une immunité durable.

Alors que le nombre de cas de COVID-19 est reparti à la hausse dans le monde entier, le sous-variant Omicron BA.5 est désormais la souche dominante qui balaie les États-Unis. Le variant BA.5 du COVID continue à muter, augmentant sa propagation et échappant à l'immunité.Une récente étude pré-impression révèle que les réinfections entraînent des risques majeurs pour la santé et que les nouveaux variants pourraient être moins affectés par les anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs). Ce blog explore les mutations clés qui augmentent la transmission, échappent aux anticorps protecteurs et provoquent davantage de réinfections.

Les mutations augmentent le taux d'infection

La protéine spike est la clé de l'entrée dans le corps humain et c'est elle qui est ciblée et neutralisée par bon nombre des vaccins contre le COVID.Toutefois, les mutations récentes par la protéine spike par rapport aux variants Omicron (BA2.12.1, BA.4 et BA.5) suggèrent des changements critiques qui augmentent la transmission.   
 

Comme le montre la Figure 1, ces trois nouvelles souches partagent des mutations clés qui modifient une partie du domaine de liaison au récepteur (RBD). Cela fait partie de la protéine spike qui se lie aux cellules, favorisant l'infection, et c'est aussi une cible clé pour les anticorps protecteurs.  

La mutation F486V trouvée dans les variants BA.4 et BA.5 compromet l'aptitude de la protéine spike à se lier au récepteur viral. Toutefois, la mutation de réversion R493Q restaure la liaison au récepteur et par conséquent, son adaptation.

Les mutations augmentent la résistance au traitement

Alors que certaines mutations favorisent une propagation plus rapide du virus, d'autres permettent aux virus d'être moins affecté par les traitements actuels.Les mutations du L452 peuvent aider le virus à se lier plus étroitement aux cellules, en le masquant aux anticorps qui combattent la maladie et tentent de bloquer le virus. Les chercheurs pensent que cette mutation du L452 est la réponse du virus du COVID-19 aux énormes poussées d'infection par Omicron du début de l'année.Les variants BA.4 et BA.5 contiennent aussi une mutation du domaine de terminaison N (NTD) (Del69-70), ce qui historiquement, modifie également l'affinité de liaison, détruisant un site de liaison des anticorps. Les mutations F486V et R493Q peuvent aussi contribuer à l'évasion immunitaire à la liaison des anticorps, ce qui diminue l'efficacité des mAbs et finalement, augmente la résistance au traitement.  

Le Bebtelovimab (numéro de Registre CAS : 2578319-11-4) est le seul mAb cliniquement autorisé pour traiter les infections par les variants BA.2.12.1, BA.4 ou BA.5 qui a conservé sa puissance contre ces nouveaux sous-variants.Le Bebtelovimab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline humaine G-1 (variant).

Une recherche de substance dans CAS SciFinderⁿ révèle que ce traitement contient quatre séquences de protéines : deux polypeptides à chaîne lourde identiques composées de 449 acides aminés, et deux polypeptides à chaîne légère identiques composées de 215 acides aminés. Les séquences et modifications sont accessibles dans CAS SciFinderⁿ comme l'illustrent les figures 2 et 3.

 

Un article récent publié dans le New England Journal of Medicine explique comment les sous-variants BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 échappent aux anticorps neutralisants induits par la vaccination et par l'infection. Cet article révèle que les titres d'anticorps neutralisants contre le sous-variant BA.4 ou BA.5 et contre le sous-variant BA.2.12.1 (dans une moindre mesure) étaient plus faibles que les titres contre les sous-variants antérieurs, BA.1 et BA.2.Ces résultats établissent un contexte pour la hausse des cas actuelle provoquée par les sous-variants BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 dans les populations fortement vaccinées et ayant été précédemment infectées.

Au-delà des mutations de la protéine spike

Même si les variants BA.4 et BA.5 sont identiques en termes de mutations de la protéine spike, tous deux présentent des mutations extérieures à la protéine spike qui sont différentes. Ces mutations affectent la réplication virale, le taux d'infection et la résistance au traitement. Les sous-variants BA.4 et BA.5 rétablissent deux mutations au niveau du virus d'origine, Orf6 D61 et NSP4 L438. Les chercheurs pensent que ces mutations affectent la réplication. Dans le cas de l'Orf D61, la protéine résidente Orf6 renforce la réplication virale en dérégulant les protéines, les enzymes et différents signaux. La protéine résidente NSP4 du NSP4 L438 participe à la formation d'une vésicule à double-membrane, qui pourrait elle aussi augmenter la réplication virale.  

Le BA.4 présente deux mutations, la L11F de l'Orf7B et la P151S de la protéine nucléocapside (N), dont l'impact sur les tests antigéniques de détection de la protéine N n'est pas encore établie. Les mutations Orf7B et de la protéine N pourraient contribuer à une évasion immunitaire. La mutation de la protéine N pourrait aussi affecter la stabilité du virus en améliorant sa condition. Le sous-variant BA.5 contient une mutation D3N dans la protéine membranaire (M) - une situation relativement courante. La protéine M joue un rôle dans la suppression de l'immunité et entoure également le virus, augmentant le risque d'invasion des cellules et la transmissibilité.  

Les vaccins s'avèrent efficaces contre l'hospitalisation

Les vaccins actuels contre la COVID-19 offrent une protection minimale contre les infections symptomatiques, comme l'indiquent les données du ministère de la Santé du Minnesota, où les personnes entièrement vaccinées étaient presque aussi susceptibles d'être infectées que les personnes non vaccinées (figure 4) en juin et juillet, lorsque le variant BA.5 était très présent. Toutefois, lorsqu'on examine les taux d'hospitalisation, les différences sont spectaculaires, car les chiffres des hospitalisations sont nettement supérieurs dans la population non vaccinée (figure 5).   

Les vaccins actuels offrent une bonne protection contre les formes graves, l'hospitalisation et le décès. L'immunité qu'ils génèrent aide le système immunitaire des patients à combattre le virus, de sorte que ces personnes sont moins susceptibles de développer des symptômes graves et d'être hospitalisées.

Un article publié dans le New England Journal of Medicine explique que les vaccins actuels contre la COVID-19 sont également efficaces contre les variants BA.1 et BA.2. Cette immunité croisée est connue depuis le début de la pandémie. Des preuves suggèrent que les vaccins contre la grippe, la rougeole, la pneumonie et la polio peuvent également apporter un certain degré de protection contre l'infection au SARS-CoV-2. Selon la Mayo Clinic, chez les personnes vaccinées contre la pneumonie au cours de l'année passée, le risque d'infection par la COVID-19 était diminué de 28 %, tandis que chez les personnes vaccinées contre la polio, ce risque était réduit de 43 %.

Étapes suivantes : comment procéder à ce stade ?

La pandémie de COVID-19 ne ralentit pas, car le virus continue à muter et à évoluer dans le monde entier. Comme indiqué ci-dessus, les vaccins actuels sont toujours extrêmement efficaces contre les formes graves de la maladie, l'hospitalisation et le décès. Toutefois, en raison d'une lassitude du COVID, beaucoup de personnes n'ont pas reçus leurs rappels de vaccination. Toute personne éligible à recevoir un rappel de vaccin, mais qui ne l'a pas encore reçu, devrait recevoir un rappel vaccinal dès que possible. Des efforts renouvelés de port d'un masque de haute qualité dans les espaces publics confinés contribueront également à réduire le nombre d'infections symptomatiques.    

Pfizer et Moderna ont développé des vaccins basés sur le nouveau variant BA.1 qui devraient être disponibles aux États-Unis à l'automne 2022.La protection limitée qu'offre une infection antérieure au BA.1 contre les nouveaux variants soulève cependant des questions quant à l'utilité de ce type de vaccin de deuxième génération. À l'avenir, de nouvelles technologies de vaccins, combinées à des thérapies antivirales ciblant un éventail d'antigènes plus large seront nécessaires pour interrompre la propagation du virus.   

La COVID-19, maladie provoquée par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2, a infecté plusieurs millions de personnes et provoqué des centaines de milliers de morts à travers le monde.Bien que le remdesivir et le favipiravir aient été approuvés sous condition pour traiter la COVID-19, alors que le nombre de décès continue à augmenter chaque jour, des traitements supplémentaires contre la COVID-19 sont désespérément attendus pour atténuer les multiples symptômes et les dommages à long terme que la COVID-19 provoque chez les patients.

Les données des essais biologiques indiquent des candidats médicaments prometteurs

Pour soutenir les efforts de recherche permanents et ainsi identifier de nouveaux médicaments contre la COVID-19, une équipe de scientifiques de la CAS a analysé les données scientifiques publiées et élaboré un rapport complet au sujet des protéines impliquées dans l'épidémie de la COVID-19, avec les médicaments candidats potentiellement adaptés. Ce rapport a été récemment publié dans ACS Pharmacology & Translational Science.

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Lisez l'intégralité de l'article en accès ouvert pour connaître la liste complète des protéines ciblées par la COVID-19 et les candidats médicaments associés, ainsi que pour prendre connaissance des données des essais biologiques correspondants.

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Un grand nombre de substances ciblant des protéines essentielles dans l'infection par le SARS-CoV-2 ont été identifiées, et les données publiées concernant les essais biologiques pertinents ont été analysées. La Figure 1 présente le nombre de substances pour chaque protéine spécifique impliquée dans le SARS-CoV-2 et les infections virales connexes. Compte tenu des activités démontrées et des similitudes que présentaient ces protéines entre le SARS-CoV-2 et les virus connexes, ces substances méritent des recherches plus approfondies pour mettre au point des médicaments contre la COVID-19.

 

Connexions cruciales entre protéines et médicaments

Le développement de médicaments efficaces requiert généralement l'acquisition d'une compréhension approfondie des interactions entre protéines et médicaments.D'un côté de cette équation se trouvent les cibles protéiniques, également appelées cibles médicamenteuses, qui sont des protéines jouant un rôle important dans la progression d'une maladie. L'identification et la validation des cibles protéiniques constitue la première étape du processus de recherche de médicament, et ces travaux proviennent souvent de recherches fondamentales sur les mécanismes du développement de la maladie.De l'autre côté se trouvent les candidats médicaments. Les propriétés pharmacologiques d'un candidat médicament contre sa cible protéinique spécifique peuvent être mesurées par des essais biologiques qui évaluent les effets biologiques du candidat médicament à différentes concentrations. Les essais biologiques comprennent habituellement les mesures de la liaison d'un candidat médicament avec la cible protéinique, le niveau d'inhibition de l'activité de la protéine et le niveau de la réponse physiologique due à cette inhibition.

Principales protéines impliquées dans la COVID-19 et les candidats médicaments potentiels

Depuis l'apparition de la COVID-19, les chercheurs ont déjà identifié bon nombre des protéines virales et humaines impliquées dans le processus d'infection par le SARS-CoV-2. Toutes sont des cibles potentielles d'un médicament, mais nous examinerons ici huit d'entre elles qui présentent un intérêt particulier. Elles comprennent cinq protéines virales (protéine spike (S), 3CLpro, PLpro, hélicase et ARN polymérase (RdRp)) et trois protéines humaines (ACE2, TMPRSS2 et furine) qui jouent un rôle majeur soit dans la médiation de l'entrée du virus dans les cellules hôtes, soit dans le cycle de réplication virale à l'intérieur des cellules hôtes. Ces protéines sont illustrées à la Figure 2, et leurs fonctions dans le processus d'infection sont évoquées dans le tableau ci-dessous. Le tableau présente également quelques exemples de composés qui inhibent ces protéines et, par conséquent, sont pressentis comme des traitements potentiels contre la COVID-19.  

 

Protéines principales	Rôle des protéines dans l'infection virale	Candidats médicaments
Protéine S	Protéine virale de surface qui se lie au récepteur ACE2 humain des cellules hôtes pour permettre la fusion virale avec la membrane cellulaire hôte	EK1C4
Récepteur ACE2	Récepteur de surface cellulaire humaine pour la protéine S
TMPRSS2	Enzyme humaine qui coupe la protéine S afin de faciliter la fusion des membranes du virus et du plasma	Enzalutamide
3CLpro	Enzyme virale qui coupe les polyprotéines virales pour libérer des protéines individuelles	GC376
PLpro	Enzyme virale qui coupe les polyprotéines virales pour libérer des protéines individuelles	Tioguanine
Hélicase	Protéine virale qui déroule l'ARN viral	SSYA10-001
RdRp	Protéine virale qui induit la réplication de l'ARN viral	EIDD-1931
Furine	Protéine humaine qui coupe la protéine S afin de faciliter la fusion des membranes du virus et du plasma	oroxyline A

Dans le cadre de la communauté scientifique mondiale, CAS s'est engagé à exploiter l'ensemble de ses actifs et de ses capacités pour soutenir la lutte contre la COVID-19. Explorez les ressources supplémentaires de CAS sur la COVID-19, notamment les informations scientifiques, les composés en accès ouvert et les jeux de données SAR, ainsi que des rapports spéciaux.

Intelligence artificielle. Apprentissage machine. Big data. Au cours de la prochaine décennie, 70 % des grandes entreprises tenteront de procéder à une transformation numérique, mais seulement 30 % y parviendront*.

Comment dépasser l'engouement pour l'IA et commencer à accélérer la découverte dans un monde numérisé ? Ouvrez une voie claire vers la réussite de la transformation des données et du numérique grâce aux connaissances des experts en numérisation de CAS. Les spécialistes de l'analyse des données de CAS modélisent depuis des décennies des ensembles personnalisés de données en utilisant l'intelligence humaine pour naviguer dans le paysage de la PI et des brevets et fournir des renseignements commerciaux. Nos solutions technologiques d'analyse prédictive et de R&D chimique parlent d'elles-mêmes. 

Ce rapport CAS Insights fournit plusieurs études de cas pour démontrer les défis et les opportunités de la mise en place d'un cadre de transformation numérique réussi avec des analyses d'IA exploitables.

 

Intelligence artificielle : le monde des affaires

Le secteur de l'intelligence artificielle (IA) se situe au premier plan des technologies numériques et transforme l'entreprise à tel point qu'en 2023, elle représentera une valeur estimée à un demi-billion de dollars. Toutefois, sa progression soulève souvent un débat polarisant : celui de l'homme contre la machine. Les robots pourraient-ils prendre les emplois des humains et dominer notre monde ?

Selon un rapport de l'IDC, les dépenses mondiales sur le marché de l'IA devraient augmenter de 19,6 % d'une année sur l'autre en 2022, atteignant 432,8 milliards de dollars, et pourrait franchir la barre des 500 milliards de dollars en 2023. L'IDC s'attend à ce que les services d'IA fassent l'objet de la croissance la plus rapide de dépenses, avec un taux de croissance annuel composé (TCAC) de 22 %, les plateformes d'IA présentant la plus forte croissance (34,6 % de TCAC) sur l'ensemble des logiciels d'IA observés.

Le processus de développement de médicaments par IA

D'une manière générale, il faut aujourd'hui en moyenne 10 à 15 ans pour identifier, valider, développer et faire approuver un médicament pour l'utilisation clinique. La mise sur le marché d'un nouveau médicament s'accompagne de multiples défis, le plus notable étant le coût, estimé à 2,6 milliards de dollars avec un taux d'approbation de seulement 12 %.

La découverte de médicaments réinventée avec l'IA

Lorsqu'il s'agit de numérisation, l'industrie pharmaceutique se trouve au premier plan de la recherche de pointe, s'appuyant sur les progrès permis par la conception d'un nouveau médicament par IA. L'IA est en mesure d'identifier les composés les plus efficaces et de valider rapidement les cibles de médicaments, tout en optimisant la conception de la structure du médicament.

Certains algorithmes d'IA (par ex. les classificateurs de type « plus proche voisin », les radio-fréquences (RF), les machines d'apprentissage extrême, les machines à vecteurs de support (SVM) et les réseaux neuronaux profonds, sont utilisés pour la sélection virtuelle des médicaments en fonction de la faisabilité de la synthèse et peuvent prévoir les propriétés physicochimiques, la bioactivité et la toxicité des molécules cibles et ce, sans biais.

La conception de médicament par IA peut aider la découverte basée sur la structure en prévoyant la structure de protéines en 3D et en fournissant des informations vitales sur les effets et l'innocuité d'un composé avant sa synthèse. Des méthodes d'IA ont également été utilisées pour prévoir avec précision les interactions ligands-protéines, ce qui assure en dernier ressort une meilleure efficacité thérapeutique. La prédiction des interactions entre médicament et cible avec l'IA a également été utilisée pour la réutilisation de médicaments et pour éviter la polypharmacologie, ce qui pourrait entraîner des économies de coûts substantielles.

L'intervention de l'IA dans la conception de novo de molécules peut être avantageuse grâce à son aptitude à fournir un apprentissage en ligne et une optimisation simultanée des données déjà apprises, ainsi qu'à suggérer des voies de synthèse possibles des composés, pour aboutir à une conception et à un développement de pistes rapides.

Enfin, les solutions de recherches utilisant l'IA peuvent jouer un rôle important dans l'ensemble de l'écosystème des brevets en améliorant à la fois l'efficacité et la qualité des brevets. Elles peuvent réaliser et examiner des recherches complexes des techniques antérieures, libérant ainsi du temps pour permettre aux examinateurs de brevets de se consacrer à d'autres tâches et réduisant les retards dans les applications.

L'homme et la machine : peuvent-ils vivre en harmonie ?

Malgré la multitude d'applications du processus de développement de médicaments par l'IA, l'utilisation de l'IA dans la découverte de médicaments présente certains inconvénients et l'intervention humaine restera essentielle au procédé. La qualité des prédictions générées dépend en grande partie de la conception de l'algorithme. L'IA est également soumise à un biais d'algorithme. Or, les algorithmes doivent toujours être validés par des scientifiques. Même si les coûts des superordinateurs et de la sélection à haut débit ont diminué au fil du temps, ils demeurent substantiels.

Une solution potentielle à de tels défis est l'IA avec l'humain dans la boucle (HITL), qui combine l'efficacité de l'IA et de la robotique avec l'intervention, les idées et le jugement complet des chercheurs, permettant ainsi d'économiser du temps et des ressources tout en minimisant les échecs. Cette approche a été utilisée par Astellas, où une méthode de HITL s'est avérée réduire d'environ 70 % le délai entre l'identification d'un composé et l'acquisition d'un composé de candidat médicament. CAS a évalué la nouveauté structurelle des trois premiers candidats médicaments conçus par IA à passer en phase d'essais cliniques. Le premier candidat médicament, le DSP-1181, a été annoncé par Exscientia début 2020. Deux candidats médicaments, EXS21546 et DSP-0038, ont suivi rapidement et un pipeline d'autres produits progresse rapidement vers ce jalon tandis que plusieurs laboratoires, parmi lesquels Exscientia, Insilico Medicine et Schrodinger, mènent des études précliniques sur des candidats potentiels dans le but de déposer des demandes de nouveaux médicaments.

Les avantages du développement de médicaments par l'IA sur l'optimisation de la découverte thérapeutique sont indéniables : associée à une pensée scientifique innovante, l'IA peut être exploitée pour repousser les limites de la technologie. Familiarisez-vous avec ce sujet en lisant notre rapport CAS Insights au sujet du paysage de l'IA et de la chimie.

Présentée en 2012 avec la loi Safety and Innovation Act de la FDA américaine, la désignation de traitement innovant (Breakthrough Therapy Designation, ou BTD) a été instaurée pour réduire les délais de développement et d'analyse de nouveaux médicaments prometteurs pour traiter des maladies graves ou dangereuses pour lesquelles il n'existe encore aucun autre traitement.Le parcours d'approbation en tant que désignation de traitement innovant est différent des autres programmes de développement accélérés, dans la mesure où des preuves d'efficacité supérieures sont nécessaires. En contrepartie, les promoteurs bénéficient d'un engagement et d'un soutien beaucoup plus appuyés de la part de la FDA pendant les phases de développement clinique.Pour recevoir le statut de désignation de traitement innovant, il faut notamment fournir une preuve clinique préliminaire démontrant une amélioration substantielle d'un critère significatif sur le plan clinique, par rapport aux traitements alternatifs existants.Une fois désignés comme traitements innovants, les médicaments candidats bénéficient d'un guidage intensif de la FDA au cours d'un programme de développement efficace, avec engagement de l'organisation à accélérer le développement et l'analyse par la FDA. Si leur efficacité est étayée par des données cliniques, ils peuvent également faire l'objet d'un déploiement et d'une analyse prioritaires pour leur demande de mise sur le marché.    

L'obtention de la désignation de traitement innovant est considérée comme une réussite majeure pour toute entreprise de R&D pharmaceutique, car elle présente des avantages à la fois sur le plan de la santé publique et d'un point de vue commercial. Les données démontrent que non seulement les périodes d'analyses sont écourtées, mais aussi que les médicaments désignés comme traitements innovants passent par des phases de développement préalables à la mise sur le marché plus courtes (écourtées de deux à trois ans) que les médicaments ne bénéficiant pas de cette désignation.En outre, l'obtention de cette désignation apporte une certaine crédibilité aux promesses cliniques d'un produit donné, offrant ainsi une valeur considérable à une entreprise. Concrètement, notre analyse des octrois de désignations de traitements innovants annoncés publiquement a permis de constater que les actions des entreprises cotées en bourse, sans produit commercialisé au moment de l'analyse, augmentaient en moyenne de 6 % (en plus des rendements du marché) le lendemain de l'annonce de l'octroi de la désignation de traitement innovant.

La relation entre la nouveauté chimique et les médicaments désignés traitements innovants

Avec de tels avantages, le statut de traitement innovant demeure un prix convoité, mais difficile à obtenir. Au 30 juin 2022, la FDAavait reçu en tout 1 265 demandes de désignation de traitement innovant.Toutefois, seules 40 % de ces demandes ont obtenu une réponse favorable.

Le statut de médicament innovant n'est pas divulgué par la FDA avant l'approbation finale du produit.Entre 2013 et 2019, seuls 73 des 276 nouveaux médicaments (soit 26 %), approuvés par le Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la FDA, ont obtenu le statut de BTD.La modalité médicamenteuse dominante, les petites molécules, représente 56 % de ces nouveaux traitements innovants.Une majorité de ces médicaments innovants à petites molécules, conçus par la FDA, comportaient au moins une nouvelle entité moléculaire (NME) dont la forme et la composition n'avaient pas été utilisées précédemment dans un autre médicament approuvé par la FDA.Toutefois, une observation approfondie du taux de succès des différents types de médicaments à petites molécules révèle des résultats pour le moins intéressants.

Selon notre analyse récente, environ 3 nouveaux médicaments (petites molécules, nouvelle structure) sur 10 ont obtenu le statut de traitement innovant, contre seulement 1 sur 10 pour les nouveaux médicaments à petites molécules avec une structure déjà connue. Cela signifie que les médicaments avec une nouvelle structure ont été deux fois plus susceptibles de recevoir le statut de désignation de traitement innovant par la FDA.Cet écart important met en évidence l'impact différentiel de la nouveauté structurelle et l'importance de repousser toujours plus les limites de l'espace chimique dans la recherche de nouveaux médicaments.

Les méthodes in silico accélèrent l'innovation des médicaments à petites molécules

L'équilibre innovation-efficacité constitue un défi de longue date dans la recherche de médicaments, car l'industrie pharmaceutique est soumise à une pression constante incitant au développement de nouvelles thérapies présentant des avantages cliniques significatifs par rapport aux traitements existants. Les molécules avec une nouvelle structure se sont avérées nettement plus susceptibles d'être la source de nouveaux traitements prometteurs. Cependant, alors que le nombre de molécules organiques pouvant être synthétisées est estimé à 10180 pour celles de moins de 1 000 Da, l'exploration de l'immensité de l'espace chimique à la recherche de médicaments avec une nouvelle structure est hors de portée des approches expérimentales traditionnelles.  

Les méthodes in silico progressent, générant désormais une exploration plus efficace des nouvelles régions pertinentes de l'espace chimique, d'un point de vue biologique, qui contiennent des molécules avec une nouvelle structure.L'une des principales méthodes in silico, explorée par les nombreuses entreprises de biopharma au cours des dernières années, est l'apprentissage machine.L'apprentissage machine peut permettre de prévoir les propriétés d'une molécule médicamenteuse avec une précision toujours plus grande.Cette information aide les chercheurs à hiérarchiser la synthèse de molécules médicamenteuses avec des profils de propriétés plus adaptées, permettant en parallèle la création de groupes de molécules candidats plus diversifiés sur le plan structurel et représentant des zones plus étendues de l'espace chimique.Ces groupes, aux structures diverses et variées, augmentent les chances de trouver des molécules médicamenteuses structurellement nouvelles en proposant une meilleure sélection de molécules pouvant être synthétisées et analysées.

Faire progresser l'efficacité de l'apprentissage machine dans la recherche de médicaments

Lorsqu'il s'agit de créer des algorithmes prédictifs puissants pour explorer l'immensité de l'espace chimique en recherchant des médicaments, l'utilisation de données d'apprentissage de haute qualité est primordiale. Les méthodes d'apprentissage machine peuvent puiser dans différentes sources de données publiques et de données exclusives internes.Toutefois, ces données disparates doivent être retravaillées, traduites, structurées et indexées afin de libérer leur plein potentiel. En réalité, les experts en science des données consacrent encore 38 % de leur temps à obtenir et nettoyer les données utilisées pour alimenter leurs algorithmes, autant d'heures qui pourraient être employées de manière plus productive pour développer des modèles et optimiser les résultats. Ainsi, la disponibilité des jeux de données analysés par des experts humains disposant d'une expérience en matière de taxonomie, de liaisons sémantiques et de classement de données, peut avoir un impact majeur sur le succès de l'apprentissage machine dans la recherche de médicaments.

Les représentations de molécules ou « empreintes moléculaires », utilisées pour encoder la structure des molécules médicamenteuses et ainsi permettre un apprentissage machine, sont tout aussi importantes. Les recherches récentes ont démontré que des empreintes optimisées peuvent faire une différence considérable, augmentant la justesse des modèles prédictifs. En effet, une nouvelle empreinte moléculaire développée par des experts en science des données de CAS améliore la justesse des prédictions de 45 % maximum par rapport aux mêmes algorithmes exécutant des méthodes d'empreintes Morgan traditionnelles. Ces empreintes moléculaires améliorées présentent déjà de grandes promesses dans notre recherche de médicaments, afin de prédire l'activité biologique des molécules médicamenteuses. Cette avancée permet déjà de réduire le nombre de molécules qui doivent être synthétisées pour une sélection et d'améliorer l'efficacité des recherches de la prochaine génération de traitements innovants.

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Comment CAS peut-il combler les lacunes de connaissances concernant les tendances émergentes ?

Gardez une longueur d'avance sur les approches émergentes au sein de la recherche de médicaments avec CAS. Au-delà de la nouveauté structurelle, les petites molécules sont utilisées pour identifier de nouveaux modes de protéines ciblées qui ne se prêtent pas à un usage thérapeutique. Cela a créé de nouvelles catégories d'agents thérapeutiques offrant une activité potentielle fascinante dans de nombreux secteurs thérapeutiques. Pour en savoir plus sur le paysage de la recherche de médicaments à base de colles moléculaires, la dégradation ciblée des protéines et la proximité induite, lisez notre dernier livre blanc.

Histoire d'un succès : les vaccins à ARNm

Les vaccins à ARN messager (ARNm) sont désormais un concept familier pour de nombreuses personnes, grâce à leur rôle qui a considérablement modifié le cours de la pandémie de COVID-19 et évité des millions de morts. Il ne s'agit pourtant pas d'une nouvelle découverte. En fait, le potentiel thérapeutique de l'ARNm a été identifié dès les années 1980, lorsqu'on a émis l'hypothèse selon laquelle l'ARNm pourrait être utilisé en tant que médicament s'il était administré sur une cible via des gouttelettes lipidiques. Depuis lors, des vaccins à ARNm ont été conçus pour cibler un certain nombre de pathogènes, dont le virus zika, la rage, la grippe et les cytomégalovirus.La Figure 1 ci-dessous illustre le mécanisme d'action des vaccins à ARNm pour induire une immunité à médiation cellulaire et anticorps.

Contrairement aux approches des vaccins traditionnels, qui introduisent directement des protéines antigéniques qui stimulent une réponse immunitaire dans l'hôte, les vaccins à ARNm introduisent un ARNm qui encode un antigène spécifique à la maladie et exploitent la machinerie de synthèse des protéines des cellules hôtes pour produire des antigènes qui provoquent une réponse immunitaire. La production de ces antigènes étrangers dans le corps prépare le système immunitaire à reconnaître et mémoriser cet antigène viral, de sorte qu'il soit prêt à combattre les infections futures provoquées par un virus avec ce même antigène.

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Regardez cette vidéo pour découvrir comment un vaccin à ARNm utilise les cellules de notre organisme pour générer une immunité contre la COVID-19.

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Vaccin à ARNm : un parcours long et sinueux

L'application efficace de la technologie des vaccins à ARNm pour combattre la COVID-19 n'aurait pas été possible sans les travaux pionniers des biochimistes, immunologistes et biologistes spécialistes du développement. Toutefois, la route de ce succès a été longue et sinueuse, avec des décennies d'impasses et de discussions au sujet de la technologie. Dans un premier temps, les chercheurs ont éprouvé beaucoup de difficultés à travailler avec l'ARNm en raison de son instabilité : un obstacle qui fut par la suite surmonté grâce au développement des nanoparticules lipidiques (NPL). Le fait d'encapsuler les ARNm dans ces petites bulles de graisse protectrices permet de les acheminer jusqu'à l'endroit approprié dans les cellules sans qu'ils ne se dégradent.

Alors que les études initiales sur les vaccins à ARNm semblaient prometteuses, le coût de l'optimisation et de la mise à niveau des plateformes de vaccins constituait une entrave majeure à leur déploiement à grande échelle. Les premières tentatives de développement et de commercialisation de vaccins à ARNm furent abandonnées en raison des défis de fabrication, notamment dans le cas d'un vaccin contre la grippe aviaire. Bon nombre de candidats vaccins n'ont jamais atteint le stade des études sur les humains et des laboratoires comme Shire et Novartis ont vendu leur portefeuille de vaccins à ARNm. Ils ne percevaient pas le potentiel économique de cette technologie.

L'émergence du vaccin à ARNm contre la COVID-19

La pandémie de COVID-19 a fortement impacté le développement de vaccins. Tout à coup, l'ARNm a été déployé rapidement et facilement en tant que vaccin pour traiter le nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2. Dans le cadre d'un effort de recherche coordonné, deux candidats vaccins à ARNm ont été rapidement approuvé en urgence pour combattre la COVID-19. Ces vaccins présentaient plusieurs avantages par rapport aux vaccins traditionnels, notamment :

• Une spécificité et une efficacité supérieures liée à l'induction de réactions immunitaires des lymphocytes B et des lymphocytes T.
• La facilité de production en gros volume dans un environnementsans cellules grâce à la transcription in vitro (TIV), qui permet un développement accéléré, un processus de production simplifié et une fabrication plus efficace

• Des avantages en termes de sécurité, à savoir l'absence d'intégration au génome cellulaire de l'hôte et l'absence d'interaction avec l'ADN (ce qui évite tout risque de mutation chez l'hôte), l'absence de formation de particules virales et l'expression transitoire de l'antigène (ce qui limite sa persistance dans l'organisme).

Les efforts concertés des scientifiques du monde entier pendant la pandémie de COVID-19 ont accéléré le développement de vaccins à ARNm et nous ont aidés à surmonter les défis qui avaient entravé les recherches initiales. Les connaissances obtenues lors de la pandémie seront précieuses dans le domaine de la technologie des vaccins et dans la quête de production de vaccins futurs en adoptant des approches à ARN.

Le pipeline des vaccins à ARNm

Confortés par le succès des vaccins à ARNm contre la COVID-19, environ 90 chercheurs de premier plan développent des candidats vaccins à ARNm contre toute une série de pathogènes. Moderna à lui seul développe des vaccins à ARNm contre le virus d'Epstein-Barr, le cytomégalovirus, la grippe saisonnière et le virus respiratoire syncytial. Des projets sont également à l'étude pour le développement de vaccins à ARNm contre le virus de l'herpes simplex, la sclérose en plaques, le cancer et le virus d'immunodéficience humaine. Des essais cliniques du premier vaccin à ARNm contre la malaria devraient débuter cette année, dans l'espoir de vaincre cette maladie longtemps négligée. Les applications de cette technologie semblent illimitées.

Un regard sur le pipeline démontre que les chercheurs explorent un certain nombre de formats de technologies d'ARNm, notamment des ARNm modifiés, non modifiés et à auto-amplification. Même si l'approche au NPL reste la plus populaire pour acheminer l'ARNm jusqu'à sa cible, des dispositifs d'administration alternatifs tels que les nanoémulsions cationiques et les polymères sont également à l'étude. Les développeurs pensent que ces nouvelles formulations pourraient présenter des avantages en termes de stabilité, de puissance, d'immunogénicité et de valence. Toutefois, alors qu'environ trois quarts des candidats vaccins à ARNm en sont à une phase de développement préclinique/exploratoire, il faudra attendre plusieurs années pour voir les résultats de ces nouvelles technologies dans des essais cliniques. 

Optimisation des vaccins à ARNm pour des utilisations futures

Même si le domaine des vaccins à ARNm a progressé au cours des dernières années, il reste plusieurs défis au développement de processus, notamment l'approvisionnement en ADN plasmidique, la complexité des processus de transcription in vitro et d'encapsulation, la variété des profils d'impureté de l'ARNm et le besoin de stockage à très basse température.

D'autres facteurs renforcent le besoin de la poursuite de l'innovation, notamment le risque d'émergence potentielle de variants des virus (comme c'est le cas de la COVID-19) et la nécessité d'administration à haute dose pouvant entraîner des réactions au site d'injection chez des personnes vaccinées contre le SARS-CoV-2. 

Stabilité

Bien qu'il s'agisse d'un attribut important, très peu de recherches ont été consacrées à l'examen du profil de stabilité des médicaments à ARNm, notamment les ARNm à NPL et les complexes ARNm-protéines. Plusieurs études examinent les effets de la lyophilisation sur l'intégrité de l'ARNm. D'autres approches comprennent le séchage par pulvérisation de l'ARNm et la génération de lyosphères (gouttelettes lyophilisées contenant de l'ARNm). Ce domaine de la recherche sera essentiel pour le déploiement futur à grande échelle de vaccins à ARNm.

Coût

Comme indiqué précédemment, le coût représentait dans un premier temps une limite majeure à l'avancement des vaccins à ARNm et ce facteur restera une considération importante. Actuellement, des quantités relativement élevées d'ARN sont nécessaires pour produire un vaccin : cela coûte non seulement du temps et de l'argent, mais augmente également la probabilité des effets secondaires potentiels (nous y reviendrons par la suite). En outre, le stockage à très basse température de -70 °C est coûteux et nécessite des congélateurs spéciaux dont ne disposent pas toujours dans les centres de distribution ou de vaccination. Les chercheurs prévoient que les investissements dans l'infrastructure de fabrication et les matières premières nécessaires à la production de vaccins à ARNm réduiront également le coût de ces vaccins à long terme.

Réduction de la dose

L'un des moyens de négocier les obstacles de la réduction de dose d'ARN consiste à utiliser un ARN auto-amplificateur. 
Similaire à l'ARN en termes de structure, il est beaucoup plus gros, encodant une réplicase qui permet l'amplification du brin d'ARN d'origine lors de son administration dans la cellule. On obtient ainsi un rendement nettement supérieur de la protéine, qui nécessite une dose minime d'ARN et apporte des avantages supplémentaires en termes de coût et d'efficacité. Toutefois, un problème potentiel tient à la taille de la molécule et à l'impact de ce facteur sur l'administration.

Les vaccins à ARNm sont utilisés depuis des années, mais leur potentiel clinique est resté inexploité jusqu'à l'arrivée d'une pandémie mondiale. Des progrès considérables ont été réalisés en l'espace de quelques années. Les priorités sont claires quant à ce qui est requis pour produire une nouvelle génération de vaccins à ARNm. Cet espace devrait produire de nouveaux développements.

Un univers thérapeutique au-delà des vaccins à ARNm

Pour découvrir le monde des traitements dérivés de l'ARNm au-delà des vaccins à ARNm, lisez notre rapport Insights « Médicaments dérivés de l'ARN : Examen des tendances et des développements de la recherche », sur l'application de l'ARN dans la médecine et la manière dont les modifications chimiques et la nanotechnologie peuvent améliorer l'administration et l'efficacité des produits pharmaceutiques à base d'ARN.